作者：尹建蓝，陈慧，中山大学附属第七医院妇产科，中山大学孙逸仙纪念医院

妊娠期女性处于“生理性高凝状态”，凝血因子如 Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ因子水平升高，纤溶活性降低，这些变化虽然有助于预防分娩时出血，但同时也增加静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）、子痫前期等疾病的发生风险。此外，血栓前状态（prethrombotic state，PTS）导致的复发性流产、合并先天性心脏病（如机械瓣置换）、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）的孕妇，需长期抗栓治疗以避免母儿不良结局如胎儿丢失、脑卒中。使用抗血小板及抗凝药物期间，需警惕母胎不良反应：对母体而言，可能增加产前出血、产后出血风险；对胎儿而言，部分药物可通过胎盘屏障，导致畸形、生长受限等风险。

近年来，随着循证医学证据的积累，临床对妊娠期抗栓药物的安全性认知不断更新，但仍存在争议（如新型口服抗凝药的妊娠期应用、机械瓣孕妇的抗凝选择）。本文基于最新研究进展，分类梳理常用药物的安全性特征，结合临床提出用药建议，旨在为妊娠期治疗提供“安全-有效”的实践指导。

1  妊娠期抗血小板药物的安全性与临床应用

1.1    阿司匹林（aspirin）

1.1.1  母体安全性  新西兰 2018 指南［1］指出，低剂量阿司匹林（100mg/d）联合钙补充（1 g/d）时， 母体出血风险无额外增加（产后出血率 3.8% vs. 3.6%，P＞0.05），且可降低子痫前期合并 VTE 风险（RR=0.32，95% CI 0.18～0.58）；SOMANZ 2023 指南［2］补充，长期使用（＞20周）不影响产后血小板功能恢复（产后 72 h 血小板聚集率与对照组无差异）。

1.1.2  胎儿安全性  （1）致畸风险：NICE 2019［3］纳 12 892 例暴露胎儿的前瞻性队列研究显示，阿司匹林暴露组胎儿主要畸形（心脏、神经管）发生率为 1.2%，与非暴露组（1.1%）无统计学差异（OR=1.23，95% CI 0.89～1.69）；新西兰 2018指南［1］进一步排除 “胃裂风险” 争议，指出校正吸烟、饮酒等混杂因素后，阿司匹林与胃裂无关联（OR=1.08，95% CI 0.61～1.92）。（2）生长发育影响：ISSHP 2021［4］对 5638 例胎儿的随访显示，阿司匹林暴露胎儿的出生体重和身长与对照组无差异［分别为3210 g vs. 3180 g 和34.5 cm vs. 34.3 cm，均P＞0.05］，且 2 岁时贝利婴幼儿发展量表评分（认知、运动维度）均在正常范围（≥85分）。（3）远期风险：SOMANZ 2023［2］指南中纳入研究的10年随访数据显示，阿司匹林暴露儿童的高血压、糖尿病发生率与非暴露组无差异（3.2% vs. 2.9%，P＞0.05），排除药物对胎儿远期代谢的影响。

1.1.3  指南或共识中阿司匹林应用方案  见表1。

1.2  氯吡格雷（Clopidogrel）

1.2.1  母体安全性  有个案报道显示，12例阿司匹林过敏的APS 孕妇使用氯吡格雷 75 mg/d，无母体严重出血［9］。

1.2.2  胎儿安全性  氯吡格雷的胎儿安全性证据极其有限，主要基于个案报道和小样本观察性研究，风险特征如下。（1）致畸风险：据报道，12例阿司匹林过敏的APS孕妇使用氯吡格雷 75 mg/d，胎儿无结构性畸形（如心脏、肢体畸形），但样本量过小，无法排除罕见畸形风险［9］ ；加拿大 2022 指南［10］指出，氯吡格雷在动物实验（大鼠）中未显示致畸性，但动物模型与人类妊娠存在物种差异，临床需谨慎。（2）胎儿生长受限风险：SOMANZ 2023［2］提及 1 例氯吡格雷暴露胎儿出现轻度胎儿生长受限（出生体重＜10 th 百分位），但该孕妇同时合并子痫前期，无法区分是药物还是基础疾病导致；目前无随机对照试验（RCT） 数据证实氯吡格雷与胎儿生长受限的直接关联。（3）远期神经发育：尚无随访数据，NICE2019［3］建议使用氯吡格雷的孕妇，其子代需在 3、6 岁时进行神经发育评估（如语言、运动能力测试），填补证据空白。

1.2.3  指南或共识中氯吡格雷应用方案  见表2。

1.3  抗血小板药物胎儿安全性对比表  见表3。

1.4  抗血小板药物间的对比  见表4。

2  妊娠期抗凝药物的安全性与临床应用

2.1  低分子量肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）

2.1.1  母体安全性  ISSHP 2021［4］中纳入的Meta 分析显示，LMWH（依诺肝素）在肥胖孕妇（BMI≥40）中使用，肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）发生率仍＜0.1%，骨密度降低风险（产后 6 个月）与正常体重组无差异（-0.02 g/cm² vs. -0.01 g/cm²，P＞0.05）；NICE 2019［3］补充，肾功不全［肌酐清除率（CrCl ）30~50 mL/min］患者使用 LMWH 时，抗 Xa 监测频率可延长至每4～6周。

2.1.2  胎儿安全性  LMWH 因分子质量大（4000～6000 u）且带负电荷，无法通过胎盘屏障，是妊娠期胎儿安全性最高的抗凝药物，具体证据如下。（1）胎盘透过性验证：2025 ISUOG 共识［12］中纳入的文献通过质谱法检测 120 例 LMWH 暴露孕妇的脐带血，抗 Xa 活性均＜0.1 U/mL（检测下限），证实无胎盘透过；ACOG 2018［13］补充，LMWH 不影响胎盘血流［子宫动脉搏动指数（PI）1.05 vs. 1.03，P＞0.05］，避免胎盘功能损伤。（2）致畸与生长风险：ISSHP 2021［4］纳入的Meta 分析包含 32 658 例 LMWH 暴露胎儿，畸形发生率 0.8%，与非暴露组（0.9%）无差异；胎儿生长受限发生率 3.2%，主要与基础疾病（如易栓症）相关，而非药物本身。（3）新生儿出血风险：NICE 2019［3］指出，LMWH 暴露新生儿的脐带出血、颅内出血发生率（0.3%、0.1%）与对照组无差异，因药物不进入胎儿循环，无需担心新生儿凝血功能异常。

2.1.3  指南或共识中低分子量肝素应用方案  见表5。

2.2  普通肝素（UFH）

2.2.1  母体安全性  不透过胎盘，胎儿安全；但母体出血风险高于 LMWH（RR=1.5，95% CI 1.0～2.2），长期使用（＞4周）可能增加骨密度降低风险［13］。UFH 半衰期短（1～2 h），需频繁注射（每12 h 1次），剂量调整依赖活化部分凝血活酶时间（APTT） 监测（目标1.5～2.5倍对照）。

2.2.2  胎儿安全性  UFH 与 LMWH 机制类似，无胎盘透过性，但需注意间接影响。（1）胎盘透过性：SOMANZ 2023［2］检测 80 例 UFH 暴露孕妇的脐带血，未检出肝素活性，证实无胎儿暴露；但长期使用（＞4 周）可能导致母体骨密度降低［13］，间接影响胎儿钙吸收，需母体补充钙剂（1 g/d），避免胎儿骨发育不良（个案报道发生率＜0.1%）。（2）胎儿生长影响：无直接证据显示 UFH 导致胎儿生长受限，但母体长期卧床（因 UFH 需注射给药）可能减少胎儿活动，新西兰 2018 指南［1］建议使用 UFH 的孕妇保持轻度活动，降低胎儿生长受限风险（从 3.5% 降至 2.1%）。

2.2.3  UFH的临床应用对比  见表6。

2.3  维生素 K 拮抗剂（华法林，VKA）

2.3.1  母体安全性  华法林的母体安全性与 LMWH 相当，但2025 多学科共识［16］建议，华法林使用期间每周监测 国际标准化比值（INR），同时补充维生素 K（100μg/d）降低胎儿风险。

2.3.2  胎儿安全性  华法林可自由通过胎盘（分子质量 308 u，脂溶性），是胎儿风险最高的抗凝药物，风险分阶段。（1）孕早期（6～12 周）——胚胎病风险：机械瓣妊娠孕妇研究显示［17］，孕早期暴露华法林的胎儿 “华法林胚胎病” 发生率 2%～5%，特征为鼻发育不全（70%）、骨骼发育异常（如骨骺点状钙化，50%）、视神经萎缩（10%）；ACOG 2018［13］强调，此阶段需避免华法林，改用 LMWH。（2）孕中晚期（13～36 周）——出血与中枢风险：NICE 2019［3］纳入 1246 例机械瓣妊娠孕妇，孕中晚期华法林暴露胎儿的颅内出血发生率 1.2%，胎盘早剥发生率 2.3%，均高于 LMWH 组（0.3%、0.8%）；需每周监测 INR（目标 2.5～3.5），INR＞4.0 时出血风险骤升（OR=5.8，95% CI 2.1～16.2）。（3）远期影响：2025 多学科共识［16］随访 508 例华法林暴露儿童，5 岁时神经发育迟缓发生率 3.8%，高于 LMWH 组（1.2%），可能与孕中晚期潜在胎儿缺血相关。

2.3.3  维生素 K 拮抗剂（华法林，VKA）临床应用对比  见表7。

2.4  直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOAC）

2.4.1  母体安全性  母体出血风险与华法林相当，但缺乏特异性逆转剂。2022 加拿大指南［10］明确 DOAC（达比加群、利伐沙班等）在妊娠期为 “绝对禁忌”，即使意外暴露，需立即转换为 LMWH 并进行胎儿超声心动图监测（每 2 周 1 次，至 24 周）；NICE 2019［3］补充，哺乳期使用 DOAC 时乳汁药物浓度为母体血药浓度的 15%~20%，不建议哺乳，计划妊娠的女性需提前 4~6 周换用 LMWH/UFH。

2.4.2  胎儿安全性  DOAC（达比加群、利伐沙班等）可透过胎盘，且无足够临床证据支持安全性，风险明确。（1）胎盘透过性与畸形风险：加拿大2022指南［10］指出，利伐沙班、达比加群的胎盘透过率 30%～50%，脐带血药物浓度为母体的25%～40%；动物实验（家兔）显示，DOAC 暴露胎儿的脊柱裂、心脏畸形发生率升高（3.5% vs. 0.8%），虽无人类数据，但需规避风险。（2）意外暴露管理：NICE 2019［3］建议，意外暴露 DOAC的孕妇需立即停药并转换为 LMWH，从暴露后4周开始，每2周进行胎儿超声心动图和结构筛查，直至24周，排除心脏、神经管畸形。

2.5  磺达肝癸钠（Fondaparinux）

2.5.1  母体安全性  母体出血风险与 LMWH 相当，无肝素诱导的血小板减少症（HIT） 风险。

2.5.2  胎儿安全性  磺达肝癸钠胎盘透过性极低，但证据有限：（1）胎盘透过性：有研究检测 40 例磺达肝癸钠暴露孕妇的脐带血，仅 3 例检出微量药物（浓度＜0.01 mg/L），无临床意义［13］ ；但长期安全性数据不足，ISSHP 2021［4］不建议用于孕早期（＜12周），避免未知风险。（2）新生儿风险：无新生儿出血或畸形报道，但需监测新生儿肾功能（磺达肝癸钠经肾脏排泄），早产儿（＜37周）需警惕药物蓄积（个案报道发生率＜0.1%）。

2.6  抗凝药物胎儿安全性对比  见表8。

2.7  抗凝药物间的对比  见表9。

3  特殊临床场景下的胎儿安全策略

3.1  机械瓣妊娠——华法林 vs. LMWH的胎儿风险权衡     （1）风险对比：2025 多学科共识［16］显示，机械瓣孕妇选择 “孕中晚期华法林” 的胎儿血栓风险（0.8%）低于 “全程 LMWH”（2.3%），但胚胎病风险（2%～5%）高于LMWH（0）；需根据瓣膜类型（二尖瓣 vs. 主动脉瓣）调整：二尖瓣机械瓣孕妇血栓风险更高，优先华法林（中晚期）；主动脉瓣机械瓣孕妇可考虑全程LMWH，降低胎儿风险。（2）监测计划：华法林暴露胎儿需在孕18～20周进行详细超声心动图，排除心脏畸形；孕 24～28 周复查超声，评估生长发育，INR＞4.0 时需立即调整剂量，避免出血。

3.2  DOAC意外暴露的胎儿补救措施  （1）停药与转换：加拿大2022指南［10］建议，意外服用 DOAC 的孕妇需立即停药，24 h内转换为 LMWH（40 mg皮下注射，每日1次），避免药物在胎儿体内蓄积。（2）超声监测：从暴露后4周开始，每2周进行1次胎儿结构超声（排查脊柱裂、心脏畸形），直至24周；孕28周加做胎儿心脏超声心动图，评估瓣膜功能，排除药物对胎儿心脏的影响。

3.3  抗血小板药物联合抗凝的胎儿风险叠加  （1）阿司匹林+LMWH：新西兰2018指南［1］指出，该联合方案用于子痫前期及VTE 高风险的胎儿风险无叠加，畸形发生率1.0%，与单一药物无差异；但需监测母体血小板计数（避免＜100×10⁹/L），防止母体出血间接影响胎儿血供。（2）氯吡格雷+ LMWH：用于阿司匹林禁忌患者，据报道［9］5例孕妇，无胎儿畸形，因母体潜在出血风险需在孕32周后每周监测胎儿大脑中动脉PI，排除胎儿贫血。

4  特殊临床场景下的用药安全策略

4.1  妊娠期高血压合并血栓风险  （1）用药策略：新西兰 2018 指南［1］推荐，妊娠期高血压［血压BP≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］合并 VTE 风险（如 BMI≥35、既往子痫前期）患者，采用 “阿司匹林 100 mg/d+口服LMWH 40 mg皮下注射，每日1次”联合方案，自12周启动至分娩；NICE 2019［3］补充，若血压≥160/110 mmHg，优先控制血压（拉贝洛尔 100 mg口服，每8 h1次），再启动抗凝，避免血压波动增加出血风险。（2）监测要求：每 4 周监测血压、血小板计数、肝肾功能，每 8 周监测 LMWH 抗 Xa 活性（目标 0.4～0.8 U/mL）。

4.2  机械瓣妊娠  （1）抗凝方案优化：2025 多学科共识［16］建议，机械瓣孕妇分三阶段管理：①孕早期（＜12周）：LMWH 1 mg/kg皮下注射，每12 h1次（监测抗 Xa 0.8~1.2 U/mL）；②孕中晚期（12～36 周）：华法林（INR 2.5～3.5），每周监测 INR；③孕 36周后：换用 LMWH 1mg/kg皮下注射，每12 h1次，分娩前24 h停药。（2）多学科协作：需产科、心内科、麻醉科联合制定计划，麻醉前确认 LMWH 停药时间，降低发生椎管内血肿的风险［15，20］。

4.3  围麻醉期抗凝调整  （1）LMWH 管理：2017 SOAP 共识明确，预防剂量 LMWH术前12 h停药，治疗剂量术前 24 h 转换为 UFH，麻醉前 UFH 需停药4～6 h且APTT 正常；若紧急分娩，可使用鱼精蛋白（1 mg鱼精蛋白中和100 U LMWH）部分逆转［15］。（2）抗血小板药物调整：阿司匹林在椎管内麻醉前无需停药［15］，但氯吡格雷需停药7 d，避免硬膜外血肿［9］。

5  妊娠期抗血小板及抗凝药物胎儿安全监测路径

5.1  监测时机与检测项目  见表10。

5.2  多学科监测团队构成  联合产科、超声科、血液科、风湿免疫科、新生儿科等专科，针对高风险药物（华法林、DOAC），制定 “母胎儿监测表”，记录监测结果与药物调整情况［15-16］。

6  结论与展望

抗血小板药物及抗凝药物对胎儿的安全性可分为3级：（1）极低风险（LMWH、UFH、阿司匹林），证据充分且风险接近零。（2）中等风险（磺达肝癸钠），证据有限但无明确危害。（3）高风险（华法林、DOAC），需严格限制使用场景。国内外指南、共识一致推荐 LMWH 为妊娠期抗凝首选，因无胎盘透过性；阿司匹林为抗血小板首选；华法林仅用于机械瓣等高血栓风险，需规避孕早期暴露；DOAC 妊娠期禁忌使用。未来需开展氯吡格雷的 RCT，明确其对胎儿远期神经发育的影响，填补证据空白；研发低胎盘透过性 DOAC，通过结构修饰降低胎儿暴露；建立“胎儿安全预警模型”，实现个体化风险预测［21］。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  尹建蓝:  查阅资料，撰写初稿;  陈慧:  提供选题，文章修订

参考文献略略。

来源：尹建蓝，陈慧.妊娠期抗血小板及抗凝药物使用的安全性问题［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,41(11)：1104-1110.、

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