作者：蚌埠医科大学蚌埠市第三人民医院骨科 王珵
软骨组织在关节中起到关键的支撑和缓冲作用，其退行性改变过程往往与多种因素有关，包括机械负荷、代谢因素及炎症反应等。随着人口老龄化和生活方式的改变，软骨退行性改变及相关疾病（如
软骨退行性改变的分子机制
软骨细胞的功能改变 软骨细胞在软骨组织中起着至关重要的作用，其主要功能是合成和维持细胞外基质。因年龄增长或外伤等因素导致软骨细胞功能发生改变，软骨退行性改变过程中软骨细胞表现出表型变化，逐渐失去其合成细胞外基质的能力，转而表现出促炎症的特征。研究表明炎症因子（如IL-1β、TNF-α）会通过激活NF-κB信号通路促进软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。此外，软骨细胞的代谢也会受到影响，导致其能量代谢和合成能力下降，进一步加剧软骨退行性改变。在上述环境中，软骨细胞不仅失去合成能力，还可能被诱导向肥大细胞转变，增加基质金属蛋白酶（MMPs）等降解酶的表达，加速软骨降解。
细胞外基质降解 细胞外基质降解是软骨退行性改变的重要特征，主要由MMPs和其他降解酶的活性增加所驱动。MMPs在软骨组织中负责降解胶原蛋白和蛋白聚糖等关键成分，其活性受到多种因素调控，包括炎症因子的影响。在骨性关节炎模型中，MMP-1、MMP-3、MMP-13等降解酶的表达显著增加，导致软骨基质被破坏和功能丧失。MMPs对细胞周围基质的破坏在骨性关节炎中起核心作用，MMP-2、MMP-3、MMP-7降解酶直接参与骨性关节炎早期细胞周围基质降解，MMP-2、MMP-3影响V1型胶原的完整性，MMP-3、MMP-7破坏多聚糖蛋白聚糖。此外，含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）家族的蛋白酶也参与了软骨基质降解，尤其是对聚糖的降解。在骨性关节炎的病理过程中，细胞外基质降解不仅影响软骨的结构完整性，还会导致关节功能障碍和疼痛加重。
炎症因子与软骨退化的关系 炎症因子在软骨退行性改变中扮演着关键角色，研究表明骨性关节炎发病过程中最重要的炎症介质是IL-1β、TNF-α和IL-6，这些是大量不同信号通路的激活剂，可激活其他细胞因子和病理过程。IL-1β和TNF-α等炎症因子可通过激活多条信号通路促进软骨细胞凋亡和细胞外基质降解。具体而言，IL-1β通过激活NF-κB信号通路刺激各种趋化因子的产生，包括IL-8、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1a、趋化因子配体5，也称为调节激活正常T细胞表达分泌因子（RANTES），通过吸引额外的炎症细胞增强关节的炎症状态，导致MMPs上调和软骨基质降解。TNF-α与IL-1β通过协同激活NF-κB/MAPK等信号通路阻断软骨细胞合成蛋白聚糖及Ⅱ型胶原；TNF-α同时诱导IL-6、IL-8、RANTES和血管内皮生长因子的分泌，与IL-1β共同促进诱导型
软骨退行性改变的机械因素
机械负荷与软骨代谢 软骨与机械负荷密切相关，机械负荷不仅影响软骨细胞的代谢活动，还直接关系到软骨的结构和功能。软骨代谢与功能受机械应力精细调控，流体静力、剪切力、压缩力及其组合作用通过不同机制影响软骨稳态。动态组织剪切与周期性单轴应力可增强软骨基质完整性，而周期性静水压力通过激活固有免疫细胞机械门控离子通道Piezo1，触发巨噬细胞IL-1β、CXC趋化因子配体10（CXCL-10）等促炎基因的表达。研究表明，适度机械负荷能够促进软骨细胞代谢，增强软骨基质的合成和维护，从而维持软骨的完整性和功能。然而，过度或不适当的机械负荷则会导致软骨退行性改变和损伤。具体而言，机械负荷的变化可引起软骨细胞内信号传导通路的激活，例如机械敏感离子通道（如Piezo1和TRPV4）在软骨细胞中的表达增加，这些通道在机械刺激下会引发细胞内钙离子流入，进而影响细胞的基因表达和代谢活动。过度机械负荷通过下调软骨细胞PDZK1表达，引发线粒体数量减少、结构异常及功能障碍，加速软骨细胞衰老及关节软骨退行性改变。在软骨退行性改变过程中，机械负荷的变化会导致软骨基质成分改变，特别是胶原蛋白和蛋白聚糖的降解。研究表明，受损的软骨在经历生理性负荷时，胶原蛋白的降解速度加快，固定电荷密度下降、水分含量增加都是导致软骨退行性改变的关键因素。此外，机械负荷异常还可能导致软骨细胞凋亡和基质代谢失衡，从而加速软骨退行性改变过程。因此，理解机械负荷对软骨代谢的影响对制定有效治疗策略至关重要，有研究通过调节机械负荷来促进软骨的再生和修复，采用物理治疗和机械刺激设备来改善软骨的生物力学环境，促进软骨细胞的功能恢复和基质合成。
关节稳定性对软骨健康的影响 关节稳定性是维持软骨健康的重要因素之一，其不仅依赖骨骼结构的完整性，还与周围软组织（如韧带、肌肉、软骨）的功能密切相关。关节不稳定会导致异常的机械负荷分布，从而增加软骨退行性改变风险。例如前交叉韧带损伤后关节稳定性受到影响，导致关节面之间的相对运动增加，这种异常运动会加速软骨的磨损和退行性改变。研究表明关节稳定性与软骨的生物力学环境密切相关，稳定关节能够有效分散负荷，减少软骨细胞的机械损伤、维持正常代谢活动。相反，关节不稳定会导致软骨细胞受到过度机械应力，进而引发细胞凋亡和基质降解。此外，关节的稳定性还与炎症反应密切相关，关节不稳定会导致滑膜炎症，进一步加剧软骨退行性改变。临床上针对关节不稳定通常采取手术治疗和康复训练，以恢复关节稳定性并保护软骨健康。增强关节周围肌肉力量和改善关节的生物力学环境，可以有效降低软骨退行性改变风险，促进关节功能恢复。
代谢异常对软骨退行性改变的影响
糖尿病与软骨退行性改变的关系 糖尿病是影响全球数亿人的一种代谢性疾病，其与软骨退行性改变之间的关系日益受到关注。研究表明，糖尿病患者常伴随慢性炎症和代谢紊乱，这些因素可能导致软骨细胞功能障碍和软骨基质降解。糖尿病患者的软骨组织中，糖化终产物的积累会加速软骨退行性改变，导致软骨细胞凋亡和基质成分减少。此外，糖尿病还会通过激活多种信号通路（如NF-κB和MAPK通路）促进炎症因子释放，进一步加重软骨退行性改变。在动物模型中，糖尿病的存在显著加速了关节软骨退行性改变，例如糖尿病大鼠模型的软骨中胶原蛋白和聚糖合成减少，而MMPs的表达上升，这些变化均与糖尿病相关的代谢异常密切相关。TCF7L2作为
肥胖对软骨的影响机制 肥胖被广泛认为是骨性关节炎的主要危险因素，其影响机制复杂且多样。首先，肥胖通过增加体重对关节施加额外的机械负担，导致软骨磨损和退行性改变。研究表明，肥胖个体的关节软骨在负荷下表现出更大的应力和形变，这种机械应力增加会加速软骨基质降解和细胞凋亡。其次，肥胖还通过代谢途径影响软骨健康。脂肪组织不仅是能量储存场所，还分泌多种生物活性物质，如瘦素和抵抗素等脂肪因子含量在肥胖患者中升高，这些因子在炎症和代谢中发挥重要作用，瘦素通过中枢通路调控成骨细胞活性，在外周通过结合人间充质干细胞Ob-Rb受体直接促进成骨细胞增殖分化。瘦素可能导致骨性关节炎期间软骨细胞肥大、形变和过度骨化，这些因子增加与软骨退行性改变进程密切相关。肥胖患者骨性关节炎滑膜组织中M1型巨噬细胞浸润增加伴随GAS6分泌显著下调，导致巨噬细胞依赖的凋亡细胞清除功能（胞葬作用）受损，最终导致软骨细胞稳态失衡及骨性关节炎病理进展，引起的慢性低度炎症会导致关节内的炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平升高，从而加速软骨降解。此外，肥胖还会通过改变软骨细胞的代谢状态影响其功能。研究发现肥胖会导致软骨细胞从氧化磷酸化转向糖酵解，增加乳酸积累，进而影响软骨基质的合成和降解，这种代谢重编程不仅影响软骨的结构，还可能导致软骨细胞凋亡和功能障碍。
软骨退行性改变的治疗方法
药物治疗 药物治疗在软骨退行性改变尤其是骨性关节炎的管理中占据重要地位。学者们探索了多种药物的作用机制及其在软骨保护中的潜力，例如α2-巨球蛋白被发现能够通过抑制多种软骨降解酶来防止软骨退行性改变，通过促进软骨细胞增殖和基质合成发挥作用。此外，长链非编码RNA（ln‐cRNA）在软骨发育、退行性改变和再生中的作用也受到关注，研究表明调节lncRNA的表达可能成为未来生物治疗的一种新策略。在药物治疗的研究中，机械负荷对软骨的影响也逐渐被重视。机械刺激通过影响软骨细胞的机械转导机制，进而影响细胞的代谢和基质合成与降解。研究表明机械激活的离子通道如Piezo1、Piezo2和TRPV4在关节健康和疾病中扮演着关键角色，这为靶向这些通道的药物开发提供了新思路。此外，针对骨性关节炎的非甾体抗炎药物和类固醇药物的应用仍然是临床常见的治疗手段，尽管这些药物在缓解疼痛和改善炎症方面有效，但是长期应用可能导致副作用，因此开发新型药物正成为研究热点，如靶向特定炎症通路的生物制剂。
物理治疗 物理治疗在软骨退行性改变的治疗中发挥着重要的辅助作用。物理治疗方法包括超声波、激光治疗和电刺激等，能够促进软骨血液循环、减轻疼痛和炎症、改善关节功能。研究表明物理疗法可以减轻患者疼痛，尤其是早期干预时效果更显著，例如超声波治疗可以促进软骨细胞代谢、增强软骨基质合成，从而有利于减缓软骨退行性改变进程。此外，物理治疗与药物治疗联合应用方案在改善关节功能和减少疼痛方面表现出良好的协同作用。在具体的物理治疗的临床应用中，需要根据患者的具体情况进行个体化设计，制定合适的物理治疗方案，最大限度提高疗效。例如在进行物理治疗时应考虑患者的年龄、病情严重程度、对治疗的接受度，以便调整治疗强度和频率，从而达到最佳的疗效。
手术治疗 手术治疗通常被视为软骨退行性改变管理的最后手段，尤其是在药物治疗和物理治疗未能有效缓解症状的情况下。关节置换手术是治疗严重骨性关节炎的主要方法之一，能够显著改善患者的功能和生活质量，但是手术风险和术后恢复期仍然是临床需要关注的问题。此外，微创手术技术的进步为软骨退行性改变的治疗提供了新的选择，关节镜技术可以修复关节内软骨损伤、清除病变组织，在改善关节功能、减轻疼痛方面取得了良好的效果。然而手术治疗的选择仍需谨慎，临床医师在制定治疗方案时需要综合考虑患者年龄、健康状况及生活方式等因素，选择最合适的手术方式。对于年轻患者，选择保留关节功能的手术方式可能更为适宜；对于老年患者，关节置换术可能是更有效的选择。
软骨退行性改变的新兴治疗策略
干细胞治疗 干细胞治疗在软骨退行性改变的治疗中展现出巨大潜力。学者们发现干细胞能够通过再生和修复受损的软骨组织改善关节功能和减轻疼痛。间充质干细胞与生物材料联合治疗骨性关节炎的疗效显著，其关键在于生物材料与间充质干细胞之间的相互作用，引导间充质干细胞向特定细胞系分化，其在骨性关节炎模型中的联合应用已被证明可促进透明样软骨再生，为间充质干细胞的多种临床应用开辟新的途径。干细胞的多能性使其能够分化为软骨细胞，通过分泌生长因子和细胞因子来促进周围组织修复。例如CXCL12，也被称为基质细胞衍生因子-1，是一种在组织再生中起关键作用的趋化因子，其通过与CXCR4结合将间充质干细胞募集到损伤部位。间充质干细胞在体外和体内均表现出促进软骨再生的能力，研究表明，间充质干细胞可以通过抑制炎症和促进细胞增殖来改善软骨的微环境，从而减缓或逆转软骨退行性改变进程。此外，干细胞疗法的临床试验结果也显示其在改善膝关节骨性关节炎患者的功能和生活质量方面具有积极作用。然而，干细胞治疗仍面临细胞存活率低、移植后整合不良等问题，需通过改进干细胞的培养和移植技术以解决上述问题。
基因治疗 基因治疗作为一种新兴治疗策略在软骨退行性改变的研究中逐渐受到关注。基因治疗是通过直接向软骨细胞传递治疗性基因调节细胞功能，促进软骨的再生和修复。例如，利用病毒载体将特定基因导入软骨细胞，能够增强细胞的生存能力和分化潜能，从而改善软骨的结构和功能。研究表明，基因治疗可以通过调节细胞信号通路，抑制软骨降解酶的表达，减少软骨基质损伤。此外，基因治疗还可以结合干细胞疗法进一步增强疗效。例如，将基因治疗与干细胞移植相结合能够有效提升软骨再生的效率和持久性，过表达IL-10的树突状细胞与滑膜间充质干细胞共培养可以产生强大的软骨间充质干细胞，可在关节内注射。此外，IL-4和IL-10基因治疗可抑制骨性关节炎模型中炎症因子的分泌，对软骨具有明显的保护作用。利用基因编辑技术敲除或沉默抑制干细胞成骨或成软骨分化的基因，转染有利于成骨或成软骨分化的基因，已成为干细胞再生医学领域的一种新研究途径。研究表明，在胶原诱导的小鼠模型中，骨髓间充质干细胞衍生的外泌体中过表达miR-92a-3p对早期骨性关节炎进展的抑制作用增强。然而，基因治疗的临床应用仍面临技术和伦理的挑战，如何确保基因传递的安全性和有效性，以及如何解决患者对基因治疗的接受度问题。
生物材料的应用 生物材料在软骨退行性改变的治疗中也展现出广阔的应用前景。随着材料科学的发展，许多新型生物材料用于软骨修复和再生，新型生物材料不仅具备良好的生物相容性和力学性能，还能通过调节微环境来促进细胞增殖和分化。例如，聚乳酸、
总结与展望
软骨退行性改变是一种复杂的病理过程，涉及多种生物学机制与环境因素的相互作用，如软骨细胞功能失调、细胞外基质降解的级联反应、机械应力与软骨退行性改变的双向关系、代谢异常的多维度影响等。上述机制的发现为软骨退行性改变的治疗提供了新的研究方向：①药物治疗的精准化探索靶向炎症小体，NLRP3抑制剂（如MCC950）在动物模型中显著减少IL-1β释放，但是在人体试验中需解决肝肾毒性问题；②细胞外基质保护性药物，如Stromelysin-1抑制剂（如TIMP-3类似物，可特异性阻断MMP-3活性，延缓软骨降解）、聚糖类似物（口服硫酸
虽然现有研究为软骨退行性改变的机制及其临床治疗进展提供了重要信息，但是研究结论仍存在一定争议，例如关于特定生物标志物在早期诊断中的作用、不同治疗方法的最佳组合等问题，仍需进一步临床试验来验证。此外，随着再生医学和生物工程技术的进步，未来研究方向与临床转化瓶颈在于：①多组学整合分析，单细胞测序联合空间转录组学揭示软骨退行性改变中细胞亚群异质性，定位关键治疗靶点；②力学-代谢偶联机制，研究机械应力如何通过YAP/TAZ通路调控软骨细胞代谢；③干细胞治疗标准化，需建立统一的质量控制标准；④基因治疗安全性，长期随访评估AAV载体插入突变风险和免疫原性。未来跨学科合作将是推动上述新疗法发展的关键，临床医师、基础研究人员及生物工程专家的紧密协作将有助于创新软骨退行性改变的治疗方法研发与应用。
来源：中国骨与关节损伤杂志2025年11月第40卷第11期
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