作者：李瑞，吕良敬，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科

未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是具有系统性自身免疫病的症状和体征以及血清学表现，但是不符合任一项结缔组织病诊断或分类标准［1-2］。UCTD会增加复发性流产（recurrent spontaneous obortion，RSA）等不良妊娠事件风险，而且妊娠也可能诱导UCTD疾病活动和进展［2-7］。UCTD的诊断、评估和治疗缺乏共识和指南，为RSA合并UCTD患者的临床管理带来了挑战。因此，本文将围绕UCTD诊断评估及妊娠管理进行讨论。

1  UCTD的诊断和评估

目前关于UCTD的诊断或分类标准还未达成共识，根据相关研究，UCTD一般具有2种不同病程和预后的疾病状态：“进展型”和“稳定型”［1］，识别疾病进展风险一直是研究重点［8-9］。当满足以下全部标准时可诊断为“稳定型”UCTD：（1）存在提示结缔组织病（connective tissue disease，CTD）的体征或症状，但不符合特定CTD的诊断标准。（2）2次独立检测抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）阳性。（3）病程持续至少3年［10］。而所谓“进展型”UCTD指起病时间较短且临床表现暂无法归类的群体，此类患者临床状态更倾向于一种轻度或不典型的系统性自身免疫疾病，很可能在短时间内进展为明确的结缔组织病［7］。

1.1    “进展型”UCTD  约30%～40%的UCTD患者在3～5年间会进展为确定的结缔组织病，包括系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、系统性血管炎、肌炎等［7，11-12］。一些典型的临床表现和实验室检查结果的组合，往往高度提示这类“进展型”患者，例如：多关节炎和抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗体预示混合性结缔组织病（MCTD）；雷诺现象和抗核仁型ANA预示硬皮病；多关节炎和类风湿阳性预示类风湿关节炎（RA）；发热和均质型ANA或抗双链DNA（dsDNA）抗体预示系统性红斑狼疮（SLE）等［12］。

1.2  “稳定型”UCTD  约50%～70%的UCTD患者可长期维持未分化状态，这类患者临床表现多种多样，常见不明原因的关节痛、非侵蚀性关节炎、轻度雷诺现象、轻度贫血或血小板减少、皮疹（网状青斑、毛细血管扩张、荨麻疹）、非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）以及甲状腺功能减退等［7，11-12］。血清学上表现为抗核抗体弱阳性，或孤立的自身抗体阳性（常见的有抗Ro/SSA和抗RNP抗体）。“稳定型”UCTD 通常仅需轻度治疗干预即可［13］，但这类患者长期来看仍可出现器官损伤（包括神经精神损伤、骨骼肌肉损伤、肾损伤、肺间质纤维化等）［7，11-12］。而且UCTD患者在心理层面和生活质量上存在一定程度的受损［14］。因而，此类患者仍然需要谨慎地临床评估和监测，尤其是在疾病可能被诱发或进展的情况下（如妊娠、感染等因素）。

由此可见，UCTD并非一个单一的疾病，而是一个异质性的疾病谱。对UCTD患者的评估与管理，应当区分“稳定型”和“不稳定型”UCTD，以及不典型的结缔组织病，这不仅关乎其病程和预后，更决定了临床治疗策略的选择。

2  妊娠和UCTD的相互影响

2.1  RSA等不良妊娠事件是UCTD妊娠的常见临床表现    UCTD是妊娠期间最常见的风湿免疫疾病。研究发现，早期妊娠女性中未被诊断的UCTD占比约2.5%［15］。表1中笔者总结了有关UCTD患者妊娠结局的主要研究结果。从研究报道看，UCTD妊娠总体活产率高（80%左右），在适当干预和密切监督情况下活产率可达到97.1%［8］。

尽管UCTD患者活产率较高，但是妊娠期间不良事故发生风险也较突出。尤其是早期流产风险显著高于健康人群（3.23%～20.1%）。Spinillo等［15］报道，UCTD组产科并发症发生率为39%，健康对照组为13.4%，调整后比值比（OR）3.98；95%置信区间（CI）1.59～9.49。这些并发症和合并症主要包括子痫前期、妊娠期高血压、胎儿生长受限、小于胎龄儿、早产、妊娠期糖尿病等。

对于妊娠前未被诊断、产后多年才被确诊为自身免疫疾病的患者，其中一部分妊娠期不良事件发生风险同样是升高的。例如，后续确诊为SLE的患者，其不良妊娠事件的发生风险显著增高。一项系统综述指出，后续确诊为SLE的患者，在确诊前（即“pre-SLE”阶段）妊娠时，其不良妊娠事件的发生风险显著高于普通人群，但低于已确诊的SLE患者。该综述共分析了14项关于pre-SLE妊娠结局的研究，涉及超过1000次妊娠。大多数研究的证据质量被评为“低”或“非常低”，主要是因为研究方法多为回顾性研究，且样本量有限。但研究结论的一致性较高［20］。然而，后续确诊为类风湿性关节炎（即“pre-RA”阶段）的患者，其妊娠期间不良事件发生风险和健康人是相似的［20］。由此可见，不同的“临床前”自身免疫疾病妊娠风险存在一定的异质性，不可一概而论。

2.2  妊娠增加UCTD患者疾病活动或进展风险  UCTD患者妊娠期与产褥期存在疾病活动和进展风险，这是UCTD孕妇面临的独特挑战。研究普遍报告了较高的UCTD疾病活动或进展为明确自身免疫病的风险（发生率在13% ～32%之间）［2，16-19］。有研究指出，12%的UCTD患者在平均（5.3±2.8）年内进展为明确CTD［19］。处于自身免疫性疾病早期的女性，有后续妊娠者，进展为明确自身免疫疾病的比率为47.1%（48/102），而无后续妊娠者的进展率为24.5%（26/106）（调整后OR=4.9，95% CI 2.4～10）。妊娠期间子痫前期的发生是进展为明确自身免疫疾病的额外独立风险因素（调整后OR=4.3，95% CI 1.2～14.8）［21］。

一项针对加拿大超过170万次单胎妊娠的大型队列研究表明，妊娠并发症是女性未来罹患自身免疫疾病的重要风险信号。研究发现，患有子痫前期、死产、自发性早产或严重小于胎龄儿等并发症的女性，其后续确诊自身免疫病的风险显著增高，且风险呈现独特的“L”型时间模式——在分娩后最初3年内最为突出（风险增加22%～36%），随后虽有所下降但持续处于较高水平。至随访中期（中位10.9年），有并发症组的自身免疫病累积发生率为3.1%，高于无并发症组的2.6%［22］。这项研究提示，妊娠并发症既往史可能是自身免疫疾病的重要危险因素。

由此可见，妊娠可能是自身免疫病发生的重要催化信号，应当重视和警惕UCTD患者妊娠期与产褥期疾病活动和进展。

3  RSA合并UCTD的治疗

基于RSA和UCTD之间复杂和密切的关联，RSA合并UCTD患者孕期应在风湿科和产科密切随访。患者应在孕前完成UCTD疾病活动度、不良妊娠事件风险和疾病进展风险评估［12］，并尽可能确保整个孕期处于低疾病活动状态。

对于RSA合并UCTD的治疗，目前尚未达成共识或形成指南。鉴于UCTD和SLE、APS在胎盘血管血栓形成和自身免疫激活机制上的相似性，可参考SLE、APS等自身免疫疾病妊娠期管理指南。推荐使用小剂量阿司匹林和低分子量肝素（LMWH）改善妊娠结局［23］。小剂量阿司匹林（LDA）在孕16周前使用对于妊娠具有明确的保护作用（预防重度子痫前期等），相应的RSA合并UCTD患者也将从中获益。一项纳入5篇随机对照试验（RCT）的荟萃分析比较了肝素联合LDA相比单独使用LDA对RSA合并抗磷脂抗体（aPLs）阳性患者的疗效，结果显示联合用药组活产率显著提高（74.27% vs. 55.83%，RR 1.30，95% CI 1.04～1.63）［24］。

对于免疫抑制剂的使用，SLE妊娠管理指南指出：推荐SLE患者孕前及妊娠全程使用羟氯喹（HCQ），以预防孕妇妊娠期疾病活动［25-27］；而且HCQ还被证明能够延缓SLE发生［28］。因此，UCTD患者妊娠期使用HCQ可减少疾病进展风险。此外，低剂量糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙10mg/d）能够增加难治性抗磷脂抗体相关流产患者的活产率［29］。依据笔者单位经验，在抗凝治疗基础上联合HCQ+小剂量泼尼松治疗，RSA合并UCTD患者活产率可达97.1%［3，30］。目前，多中心的RCT正在评估抗凝治疗基础上联合免疫抑制剂对改善RSA合并UCTD患者妊娠结局的价值［30］。

总而言之，考虑到较高的临床相关性，RSA患者应当进行UCTD的筛查；对于RSA合并UCTD的患者，妊娠前和妊娠期都应由风湿免疫科和产科共同密切监护，并且在分娩后仍在风湿科进行一段时间的随访，以改善妊娠结局并预防疾病进展。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  李瑞：查阅资料、撰写初稿；吕良敬：提供选题、文章修订

来源:李瑞，吕良敬.复发性流产合并未分化结缔组织病的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1084-1088.

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