编者按
专家简历
徐东 教授
北京协和医院风湿免疫科 主任医师
海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专委会炎性肌病学组副组长
中国老年医学学会风湿免疫分会常委
北京整合医学学会风湿免疫分会秘书长
《中华临床免疫与变态反应杂志》编辑部副主任
中国Ⅲ期临床研究背景
干燥综合征是一种以外分泌腺和其他器官淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，多隐匿起病，临床异质性强，可出现不同程度的局部和系统损害，2/3以上的患者有系统受累[3]。目前，全球范围内针对干燥综合征的治疗手段仍以对症缓解为主，缺乏能从根本上干预疾病进展的针对性疗法。因此，探索精准靶向且兼具良好疗效和安全性的新型治疗策略已成为当前干燥综合征领域的重要研究方向。
随着对B细胞通路在干燥综合征发病机制中发挥重要作用的不断深入认识，生物制剂为该疾病领域带来新的治疗选择。泰它西普是一种新型重组融合蛋白，由跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物（TACI）受体的配体结合结构域和
既往在针对干燥综合征患者的Ⅱ期研究中，泰它西普已表现出良好的疗效和安全性[1]。研究结果显示，第24周，泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低4.3分。与安慰剂相比，泰它西普160mg组ESSDAI显著降低（P=0.002），且多个次要终点得到改善（表1）。在安全性方面，泰它西普治疗组未观察到严重不良事件[1]。
表1. 泰它西普组与安慰剂组次要终点改善情况
ESSDAI：欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数；ESSPRI：欧洲抗风湿病联盟干燥综合征患者报告指数
中国Ⅲ期临床研究方法
本研究是在中国79个研究中心开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验（NCT05673993），纳入了符合2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）干燥综合征诊断标准且抗SSA抗体阳性、活动性干燥综合征患者。381例患者被随机分配接受每周皮下注射泰它西普160mg、泰它西普80mg或安慰剂组，持续48周。在第24至48周期间，安慰剂组中治疗应答不足的患者可在盲态条件下以1:1的比例转换为接受泰它西普160mg或泰它西普80mg治疗（图1）[2]。
图1. 中国Ⅲ期临床研究设计图
▶ 研究的主要终点为：第24周ESSDAI评分较基线的变化。
▶ 关键次要终点包括：第48周ESSDAI评分较基线的变化；第24、48周ESSDAI评分较基线降低≥3分的患者比例（达到临床有意义的改善）；第24、48周ESSDAI评分<5分的患者比例（达到低疾病活动度）；第24、48周ESSPRI评分较基线降低≥1分或降低≥15%的患者比例（临床症状显著改善）；第24、48周MFI-20评分较基线的变化；免疫学指标（IgG、IgA、IgM、CD19+B细胞）较基线的变化。
▶ 探索性终点为：STAR应答的患者比例。
▶ 其他终点包括：ESSPRI评分较基线的变化；研究者/受试者对疾病的整体评估较基线的变化。
MFI-20：多维疲劳量表；STAR：干燥综合征应答评估工具
中国Ⅲ期临床研究结果
1.主要终点达成：第24周，泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低4.4分
与安慰剂组相比，在第24周，泰它西普160mg组ESSDAI评分显著降低3.8分（最小二乘[LS]平均变化：-4.4 vs -0.6，p<0.0001），且在第4周已见显著差异（P＜0.05）（表2，图2）[2]。
表2. 泰它西普组与安慰剂组主要终点疗效比较
*：p＜0.05；↑：p＜0.01；≠：p＜0.001；#：p＜0.0001
图2. 泰它西普组与安慰剂组ESSDAI评分较基线变化
2.所有次要终点达成：
▶ 第48周，泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低4.6分
与安慰剂组相比，在第48周，泰它西普160mg组ESSDAI评分显著降低4.2分（LS平均变化：-4.6 vs -0.4，p<0.0001）（表3，图2），且从第24周到第48周，泰它西普160mg组ESSDAI评分进一步降低（-4.4至-4.6）。由安慰剂转换为泰它西普160mg的患者ESSDAI评分较基线的变化也达到-3.5（图2）[2]。
表3. 泰它西普组与安慰剂组第48周ESSDAI评分较基线的变化
▶ 第24周，泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低≥3分的患者比例高达71.8%，第48周进一步提高至73.0%
第24、48周，泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低≥3分患者比例分别为71.8%和73.0%（表4，图3），提示持续用药，获益更大。与安慰剂相比，第24、48周泰它西普160mg组ESSDAI评分较基线降低≥3分患者比例分别显著增加52.3%和56.4%（P均＜0.0001）。由安慰剂转换为泰它西普160mg的患者中有50%的ESSDAI评分较基线降低≥3分（图3）[2]。
表4. 泰它西普组与安慰剂组ESSDAI评分改善≥3分的患者比例
↑：p＜0.01；≠：p＜0.001；#：p＜0.0001
图3. 泰它西普组与安慰剂组ESSDAI评分改善≥3分的患者比例
▶ 第24周，泰它西普160mg组ESSDAI评分<5分的患者比例高达49.6%，第48周进一步提高至55.0%
第24、48周，泰它西普160mg组ESSDAI评分<5分的患者比例分别为49.6%和55.0%（表5，图4）。与安慰剂相比，第24、48周泰它西普160mg组ESSDAI评分＜5分患者比例分别显著增加39.2%和43.0%（P均＜0.0001）。由安慰剂转换为泰它西普160mg的患者ESSDAI评分<5分的比例达到32.6%（图4）[2]。
表5. 泰它西普组与安慰剂组ESSDAI评分<5分的患者比例
*：p＜0.05；↑：p＜0.01；≠：p＜0.001；#：p＜0.0001
图4. 泰它西普组与安慰剂组ESSDAI评分＜5分的患者比例
▶ 第24周，泰它西普160mg组ESSPRI评分较基线降低≥1分或降低≥15%的患者比例高达86.2%，第48周进一步提高至89.1%
第24、48周，泰它西普160mg组ESSPRI评分较基线降低≥1分或降低≥15%的患者比例分别为86.2%和89.1%（表6，图5）。与安慰剂相比，第24、48周泰它西普160mg组ESSPRI评分较基线降低≥1分或降低≥15%患者比例分别显著增加54.0%和55.7%（P均＜0.0001），且4周即可快速起效（P＜0.05）。由安慰剂转换为泰它西普160mg的患者ESSPRI评分较基线降低≥1分或降低≥15%的比例高达82.6%（图5）[2]。
表6. 泰它西普组与安慰剂组ESSPRI评分较基线降低≥1分或降低≥15%的患者比例
*：p＜0.05；#：p＜0.0001
图5. 泰它西普组与安慰剂组ESSPRI评分较基线降低≥1分或降低≥15%的患者比例
▶ 第24周，泰它西普160mg组MFI-20评分较基线降低9.6分，第48周进一步降低12.3分
第24、48周，泰它西普160mg组MFI-20评分较基线分别降低9.6分和12.3分（图6）。与安慰剂相比，第24、48周泰它西普160mg组MFI-20评分分别显著降低9.9分和12.3分（P均＜0.0001）。
图6. 泰它西普组与安慰剂组MFI-20评分较基线变化
▶ 第4周起，泰它西普160mg组快速且显著改善IgG、IgA、IgM水平
第48周，泰它西普160mg组IgG、IgA、IgM水平较基线分别降低24.81%、45.98%和58.07%（图7），且均与安慰剂组存在显著差异（P＜0.0001），各免疫球蛋白水平仍高于正常范围下限。与安慰剂相比，泰它西普160mg组4周快速起效（P＜0.0001）。
图7. 泰它西普组与安慰剂组免疫球蛋白水平变化
▶ 第48周，泰它西普160mg组B细胞计数较基线降低63.71%
第48周，泰它西普160mg组B细胞计数较基线降低63.71%，与安慰剂组存在显著差异（P＜0.0001），且第4周即可快速起效（P＜0.0001）（图8）。
*：p＜0.05；#：p＜0.0001
图8. 泰它西普组与安慰剂组B细胞计数较基线变化
3.探索性终点达成：第24周，泰它西普160mg组82.1%患者达到STAR应答，第48周进一步提高至82.7%
第24周，泰它西普160mg组高达82.1%患者达到STAR应答，第48周时进一步提升至82.7%。与安慰剂相比，第24、48周泰它西普160mg组STAR应答率均显著增加57.7%（P均＜0.0001）（图9）。
图9. 泰它西普组与安慰剂组STAR应答情况比较
4.其他终点达成：
▶ 第24周，泰它西普160mg组ESSPRI评分较基线降低1.88分，第48周进一步降低2.56分
第24、48周，泰它西普160mg组ESSPRI评分较基线分别降低1.88分和2.56分（表7，图10）。与安慰剂相比，第24、48周泰它西普160mg组ESSPRI评分较基线显著降低1.52分和2.15分（P均＜0.0001）。由安慰剂转换为泰它西普160mg的患者ESSPRI评分较基线的变化也达到-2.14（图10）[2]。
表7. 泰它西普组与安慰剂组ESSPRI评分较基线的变化
*：p＜0.05；↑：p＜0.01；#：p＜0.0001
图10. 泰它西普组与安慰剂组ESSPRI评分较基线的变化
▶ 泰它西普160mg组大幅改善研究者/受试者对疾病的整体评估
第24、48周，泰它西普160mg组PhGA较基线分别降低19.67分和25.00分，PaGA较基线分别降低16.67分和23.48分，均与安慰剂组存在显著差异（P＜0.0001）（图11）。
PhGA：研究者对疾病的整体评估；PaGA：受试者对疾病的整体评估
图11. 泰它西普组与安慰剂组研究者/受试者对疾病的整体评估情况
5.安全性结果：泰它西普安全性良好，大多数治疗相关的不良事件为轻度或中度
泰它西普治疗干燥综合征患者显示出良好的安全性特征，且与其他自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力和IgA肾病）的既往研究一致，未观察到新的安全性信号。大多数不良事件为轻度至中度，注射部位反应是泰它西普组主要的不良事件（表8）。
表8. 泰它西普组与安慰剂组不良事件比较
TEAE：治疗期间紧急不良事件；TRAE：治疗相关不良事件；TESAE：治疗期间紧急且严重不良事件；TRSAE：治疗相关严重不良事件
专家点评：泰它西普治疗干燥综合征取得实质性突破，为患者提供新的治疗选择
徐东 教授
北京协和医院风湿免疫科 主任医师
干燥综合征是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，临床表现多种多样，以口干、眼干为主要症状，病情轻重不一，异质性强，可伴有多脏器、多系统受累。4%~30%的干燥综合征患者可出现肾脏受累，最常见为肾小管间质性肾炎，肾小球肾炎表现为蛋白尿、血尿和肾功能不全等，部分患者进展为肾病综合征，肾活检显示多种病理类型，其中膜增生性肾小球肾炎常与冷球蛋白血症相关，预后较差[1,4]。其他受累系统包括皮肤、关节、肌肉、神经系统、血液系统等[1,4]。此外，患者血清球蛋白或IgG水平偏高，易发生高球蛋白血症，此为干燥综合征患者合并淋巴瘤的危险因素之一，可增加患者淋巴瘤发生风险及病死率[5]。在制定治疗方案前，需要根据患者临床症状、血清学指标、脏器受累程度等综合制定个体化的治疗方案。
随着靶向治疗的逐步应用，作为新型BLyS和APRIL双靶抑制剂，泰它西普通过同时阻断BLyS和APRIL，抑制自身反应性B细胞成熟，进而抑制成熟B细胞分化为浆细胞，减少自身抗体分泌，从而有效治疗干燥综合征[6]。在《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）》中，B淋巴细胞靶向的生物制剂（如泰它西普）等对合并脏器受累的难治性、重度病情活动的干燥综合征患者可能有效[7]。我国《B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识(2024版)》明确在各种B细胞靶向药物中，泰它西普是唯一一个在适应症或应用指征中推荐用于干燥综合征的药物[8]。《原发性干燥综合征多学科诊疗专家共识（2024版）》也指出，存在肾脏、神经、血液、关节等任一系统受累或高球蛋白血症（冷球蛋白血症）的干燥综合征患者，推荐使用泰它西普治疗[4]。对于干燥综合征出现高球蛋白血症伴系统损害，或者疲劳伴系统损害的患者，2025年发布的《干燥综合征中西医结合诊疗指南》明确推荐泰它西普治疗[9]。
本研究证实，与安慰剂相比，泰它西普在ESSDAI改善方面显示出显著的统计学及临床意义，表明泰它西普具有显著改善全身病情活动的疗效；同时泰它西普可快速且显著降低IgG、IgA、IgM水平，表明泰它西普对高球蛋白血症的患者有显著获益，能有效改善干燥综合征不良预后，降低潜在淋巴瘤发生风险。由此可见，全身病情活动（ESSDAI升高）及B细胞通路亢进（IgG升高）的患者或将从泰它西普治疗中获益更大，有效实现病理机制与临床表型的精准匹配，符合干燥综合征从“对症治疗”转为“靶向干预”的理念革新。
此前，泰它西普治疗干燥综合征的适应症已获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道资格，并获准在美国开展Ⅲ期临床试验。近期，该适应症的中国上市申请已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，成为干燥综合征领域全球首个申请上市的生物药。这意味着“双靶BLyS/APRIL”策略在干燥综合征治疗中将真正从理念走向临床，干燥综合征领域首个“中国方案”诞生！
参考文献
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