中重度活动性克罗恩病患者接受阿达木单抗或乌司奴单抗治疗后的血清蛋白谱差异

Serum Protein Profiles Differ with Adalimumab and Ustekinumab Treatment in Moderately to Severely Active Crohn’s Disease

Journal of Crohn’s and Colitis

PMID: 41258994 [IF=8.7]B2

来源：IBD Daily

阿达木单抗和乌司奴单抗分别为抗肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂和白细胞介素 (IL) -12/23p40抑制剂，均已获批用于克罗恩病 (CD) 的治疗。TNF抑制剂可广泛抑制急性期蛋白的表达，并影响细胞迁移、增殖和凋亡；IL-12/23p40抑制剂则通过影响辅助性T细胞的生成和细胞因子的产生而发挥作用。因此，尽管阿达木单抗和乌司奴单抗均可诱导CD患者实现临床和内镜缓解，以及患者报告结局的症状缓解，但二者的机制差异可能会导致与维持疾病缓解相关的生化差异。现有研究表明，C反应蛋白 (CRP)、IL-6和IL-22等多种炎症标志物均与CD患者的临床和内镜应答相关。前期研究发现，在生物制剂初治的中重度CD患者中，阿达木单抗和乌司奴单抗单药治疗的临床缓解率相似，但阿达木单抗治疗的停药比例高于乌司奴单抗治疗，提示有必要研究两种药物不同的作用机制是否会通过炎症标志物影响缓解的维持。

研究旨在评估阿达木单抗和乌司奴单抗作用机制相关血清炎症蛋白与CD临床及内镜缓解之间的关联。

本研究为一项多中心随机双盲研究，研究对象为接受阿达木单抗或乌司奴单抗治疗的中重度活动性CD患者。研究人员于基线、第16周和第52周收集血清样本，测定血清炎症蛋白谱。研究结局包括根据患者自我报告结局测量系统 (PROMIS)-29评估的患者自我报告结局、临床缓解与应答、内镜缓解与应答。临床缓解定义为克罗恩病活动指数 (CDAI) < 150；临床应答定义为CDAI较基线降低≥100或处于临床缓解；内镜缓解定义为克罗恩病简化内镜评分 (SES-CD) ≤3；内镜应答定义为SES-CD较基线降低≥50%或处于内镜缓解。

研究共纳入接受阿达木单抗治疗的CD患者195例，接受乌司奴单抗治疗的患者191例。主成分分析 (PCA) 显示，阿达木单抗治疗和乌司奴单抗治疗均显著改变了CD患者的血清炎症蛋白谱。具体而言，前两个主成分主要受TNF和IL-12B影响，分别可解释19%和14%的总方差。PCA图显示，阿达木单抗治疗患者的蛋白谱分布较为分散，而乌司奴单抗治疗患者蛋白谱则相对紧密且更接近治疗前状态。此外，无论患者是否实现临床或内镜应答及缓解，血清蛋白谱均未表现出显著差异。

图1. 血清炎症蛋白的主成分分析结果

治疗后第16周和第52周，阿达木单抗治疗组和乌司奴单抗治疗组血清中IL-6、干扰素γ、去乙酰化酶2和抑癌素M的水平均显著低于基线 (变化倍数 [FC] > 1.25，p < 0.05)。而与乌司奴单抗治疗组相比，阿达木单抗治疗组中与基线水平存在差异的蛋白种类更多，其中IL-10RA相比基线升高，而TNFRSF9、TNFSF14和IL-8降低 (FC > 1.25，p < 0.05)。此外，在PROMIS-29疲劳分项降低 ≥ 5分的患者中，与阿达木单抗治疗组相比，乌司奴单抗治疗组患者干扰素γ水平的降低幅度更大。亚组分析显示，在内镜应答患者中，阿达木单抗治疗使第16周IFNγ水平下降，但至第52周未见进一步下降；相比之下，乌司奴单抗治疗使IFNγ水平从基线起持续下降至第52周。

图2. 与基线相比，治疗第16周和第52周血清炎症蛋白水平的变化

研究发现，乌司奴单抗治疗后，IL-22水平持续降低，且在第16周和第52周，乌司奴单抗治疗组的IL-22水平均显著低于阿达木单抗治疗组。阿达木单抗治疗后第16周，内镜应答患者和非内镜应答患者的IL-22水平均未显著改变，而第52周，非内镜应答患者IL-22水平较基线升高。对于乌司奴单抗治疗组，第16周时内镜应答患者和非内镜应答患者IL-22水平相较基线分别降低31%和20%，第52周时相较基线分别降低41%和25%，且内镜应答患者第16周和第52周的IL-22水平均显著低于非内镜应答患者。

相比于乌司奴单抗，阿达木单抗治疗可降低多种趋化因子的水平。阿达木单抗治疗后第16周和第52周，CCL3、CCL4和CXCL10等趋化因子水平均显著降低 (FC > 1.25，p < 0.05)，而乌司奴单抗治疗后上述趋化因子水平无显著改变。对于CXCL11和CCL20，乌司奴单抗治疗和阿达木单抗治疗第52周时二者水平较基线均显著降低 (FC > 1.25，p < 0.05)；而CXCL9则在乌司奴单抗治疗和阿达木单抗治疗的第16周和第52周均显著降低 (FC > 1.25，p < 0.05)。

此外，研究还将CD患者的血清炎症蛋白水平与使用相同检测方法测量的独立健康对照队列进行了比较。结果显示，CD患者的基线CCL4水平与健康对照人群无显著差异，且乌司奴单抗治疗并未显著改变其水平，但在阿达木单抗治疗后第16周和第52周显著下降并低于健康对照水平。与之相反，CD患者的基线CXCL11水平显著高于健康对照人群，而两种类型的治疗方式均于第16周和第52周将其水平降低至与健康对照相近。

总之，尽管阿达木单抗治疗和乌司奴单抗治疗均可诱导CD缓解，但两种疗法所呈现的血清蛋白谱截然不同，反映二者作用机制的差异。为了进一步理解这些机制差异如何影响缓解的维持及患者报告结局的变化，还需要长期随访数据，并结合炎症生物标志物进行综合评估。

致谢

中南大学湘雅医学院 郭洋

浙江大学医学院附属第二医院 孙誉郝

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献