作者：昆山市第一人民医院关节外科     王佳豪

骨关节炎(OA)是常见的退行性关节疾病，以慢性炎症反应为特征，最终导致软骨退变、纤维化与关节破坏。流行病学研究表明，OA发病率逐年上升，常见于40～65岁人群，且有年轻化趋势，严重影响生活质量并加重社会负担。近年来，OA治疗从单纯缓解症状向靶向病理机制过渡，滑膜病变作为发病关键环节受到广泛关注。在滑膜细胞中，成纤维样滑膜细胞(FLS)被视为非免疫性炎症的核心驱动因子。FLS不仅维持滑膜稳态，还能在OA微环境中获得促炎与侵袭表型，参与炎症维持、软骨破坏、骨重塑及血管生成等多个病理环节。尽管已有研究揭示FLS在OA中的多种功能，其激活过程的“输入-调控-输出”分层机制尚缺乏系统整理；FLS如何响应关节损伤信号、形成稳定病理表型并与邻近细胞互作，仍有待深入阐明。因此，全面构建FLS从静息态到病理活化的分子网络，对OA机制研究与靶向干预策略开发具有重要意义。

FLS的定义与特性

滑膜位于关节囊与骨结构交界处，解剖学上分为滑膜衬里层和滑膜下层。滑膜衬里层由A型(巨噬细胞样)、B型(成纤维样)、C型(树突状)滑膜细胞组成，其中FLS为B型滑膜细胞占滑膜细胞约2/3，源自间充质干细胞，是维持滑膜稳态与结构功能的主要细胞类型。FLS形态呈梭形，具椭圆核和胞质突起，胞膜常见凹陷。在生理状态下，FLS合成并分泌透明质酸、润滑素等高分子物质以及细胞外基质，承担润滑关节、营养软骨与支撑滑膜结构的重要功能。其独特的位置与功能决定了其在OA发病早期即可响应外界刺激，启动病理级联反应，是研究OA机制的重要靶点之一。

OA中FLS的病理特征

OA的病理过程包括白细胞渗出、新生血管形成、基质增生及纤维化，最终导致滑膜细胞增生、软骨下骨硬化、关节软骨退变与骨组织破坏。FLS从静息向病理状态转化，涉及细胞外信号接收、胞内通路激活、基因表达调控(转录、转录后与翻译)及蛋白翻译后修饰，这些改变共同驱动病理表型形成与细胞互作模式重构，在OA进展中发挥关键作用。近年来研究聚焦FLS促纤维化转化、炎症记忆与代谢重编程，揭示其分子激活机制与细胞互作网络(图1)。

OA中FLS的病理特征    促炎性增强：FLS持续分泌白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF‑α)等促炎因子，趋化因子CCL2(CCL2)、趋化因子CXCL8(CXCL8)，基质金属蛋白酶(MMPs)与ADAMTS等蛋白酶，增强局部炎症反应并促使软骨细胞外基质(ECM)降解。

侵袭与迁移能力增强：FLS获得类肿瘤表型，表现为增强的迁移和侵袭能力，可能参与滑膜增生与软骨-骨交界区的破坏，虽侵袭性通常弱于类风湿关节炎

(RA)。

抗凋亡与增殖潜能改变：特定阶段FLS表现出抗凋亡能力及增殖活性，促进滑膜增厚。

细胞衰老：FLS可经历复制性或应激诱导衰老，呈现衰老相关分泌表型(SASP)，持续释放炎性因子与蛋白酶，加剧慢性炎症与组织损伤。

代谢重编程：能量代谢方式改变，如糖酵解增强并伴活性氧(ROS)水平升高，参与炎症与衰老调控。

表型异质性：FLS存在功能亚群，分别参与炎症、纤维化、血管生成等病理过程，与特定表面标志物表达密切相关。

OA中FLS病变与其它类型关节炎的差异      尽管FLS在多种关节炎(如RA、银屑病关节炎等)中均被激活并参与病理过程，但OA中FLS的特征显著不同，突显其作为一种固有免疫驱动的退行性疾病机制。

炎症程度与性质：OA以“低度慢性炎症”为主，滑膜中多为巨噬细胞和肥大细胞浸润，T/B细胞浸润少，少见淋巴滤泡形成，FLS炎症激活较温和。RA则呈“高度慢性炎症”，T/B细胞密集浸润并形成三级淋巴样结构，浆细胞活跃，FLS处于更强的促炎因子环境中。

滑膜增生与侵袭性：OA滑膜增生多局限于关节边缘或受力区，FLS侵袭性较弱，主要参与软骨降解与骨赘形成，罕见形成血管翳；RA滑膜广泛增生，RA-FLS具类肿瘤样转化特征，可形成血管翳并侵蚀软骨和骨组织。

分子驱动因素与功能特征：OA-FLS激活主要受机械应力、损伤相关分子模式(DAMPs)及代谢产物驱动，基因表达谱与RA不同，表观遗传调控亦具特异性；RA-FLS激活依赖适应性免疫，应答于自身抗体和T细胞，并伴DNA甲基化异常及癌基因通路激活。

自身免疫性：OA为无菌性、固有免疫主导炎症，缺乏自身抗原/抗体参与，FLS与适应性免疫细胞互作有限；RA则是典型自身免疫病，存在抗环瓜氨酸肽(CCP)等抗体，RA-FLS具抗原提呈能力并表达主要组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ)与共刺激分子，广泛参与局部免疫。

治疗响应差异：OA对改善病情的抗风湿药物(DMARDs)与生物制剂(TNF-α、IL-6拮抗剂)反应差或无效，RA则对该类药物高度敏感，可有效控制炎症并阻止结构破坏。综上，OA-FLS更侧重于响应组织损伤及代谢应激，呈低炎症、弱侵袭表型；而RA-FLS则处于强免疫激活环境，具高度侵袭性。识别其差异对于OA靶向治疗开发具有重要意义。

驱动FLS病理激活的细胞外信号(输入层)     OA关节微环境中多种分子可通过与FLS表面受体结合，启动其病理激活，主要包括以下几类。促炎细胞因子：IL-1β、TNF-α、IL-6及新型因子IL-33主要源自免疫细胞及受损软骨细胞。IL-33在OA滑膜中高表达，并与病程进展密切相关，它通过髓样分化因子88(MyD88)依赖机制激活TLR2/4，促进FLS分泌MMP-3、MMP-13与解整合素样金属蛋白酶5(ADAMTS-5)，并抑制软骨生成相关蛋白的表达。IL-33中和抗体可缓解OA动物模型的滑膜炎与疼痛，提示其为关键驱动因子。

趋化因子：CCL2、CCL22、CXCL1、CXCL8等通过GPCR作用于FLS和免疫细胞。P2Y型腺苷二磷酸受体刺激可上调CCL2表达；CCL22激活FLS表面CCR4，抑制IL-4、IL-10并上调钙结合蛋白(S100)A12，增强滑膜炎症。CXCL1经丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路增强IL-6表达，CXCL8亦参与滑膜损伤。

生长因子：转化生长因子β1(TGF-β1)抑制润滑素与透明质酸合成，增加摩擦力。成纤维细胞生长因子(FGF)-10可抑制IL-6/Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3(IL-6/JAK2/STAT3)通路缓解TGF-β诱导的FLS纤维化；FGF-1与表皮生长因子(EGF)下调α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原表达，激活胞外信号调节激酶调节FLS表型。

DAMPs：如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和S100蛋白，来自应激或细胞损伤。HMGB1在OA滑膜中显著升高，促进IL-1β、IL-6、MMP-13等表达，并受NLRP1/3炎症小体及caspase-1调控，参与焦亡相关炎症通路。

其它刺激因素：如异常机械应力、缺氧(滑膜微血管灌注紊乱)以及细胞外基质降解产物(如纤维连接蛋白片段)亦被认为是FLS活化的重要病理信号。(四)FLS病理激活的中枢调控：基因表达程序的改变(调控层)外源信号通过胞内通路整合至细胞核，引发基因表达改变，驱动FLS表型重塑。

转录因子介导的调控：(1)核因子κB(NF-κB)：在OA-FLS中高度激活，诱导促炎因子(IL-6、TNF-α)、趋化因子(CCL2、CXCL8)、基质降解酶(MMP-1、MMP-3、MMP-13、ADAMTS4/5)及抗凋亡基因表达，促进前列腺素合成，加剧OA进展。(2)缺氧诱导因子1α(HIF-1α)：在缺氧环境中稳定表达，激活IL-1α、MMPs等，调节代谢与炎症反应。其通过上调锌转运蛋白和瞬时受体电位A1促进炎症因子分泌[47]，并在OA滑膜中表达升高，药物干预可缓解炎症与纤维化。(3)性别决定框转录因子4(SOX4)：SOX4受ROS/TGF-β调控，参与FLS衰老、迁移、存活及TNF信号[50]响应，在OA滑膜中表达显著升高，提示其参与OA相关炎症状态。(4)激活蛋白1(AP-1)：AP-1在MAPK通路激活后调控IL-6和MMPs表达，参与促炎反应。

非编码RNA介导的转录后与表观遗传调控：(1)miRNA：miRNA通过结合miRNA的3’非翻译区，调控其稳定性与翻译效率。例如：miR-10a靶向MAPK7，抑制FLS纤维化与迁移；miR-219a-5p靶向F-盒蛋白3，阻断NOD样受体(NLR)热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体活化，减少焦亡；miR-150-3p可能促进软骨修复并抑制FLS促炎表型。(2)LncRNA和circRNA：LncRNA和circRNA作为miRNA“海绵”直接调控转录因子与染色质状态，调节FLS行为。LncRNAH19调控miR-106b-5p/基质金属蛋白酶抑制因子2(TIMP2)轴影响软骨功能；环状RNAPARD3B(circPARD3B)吸附miR-326，上调沉寂信息调节因子，抑制血管内皮生长因子(VEGF)与MMP-13表达，发挥抗血管生成与抗降解作用。综上，FLS病理激活受多层级基因表达调控，转录因子与非编码RNA共同构成其核心调节网络。深入探索这些机制将有助于发现OA的新型治疗靶点。

FLS病理活化的效应输出：蛋白功能与细胞表型(输出层)    FLS的病理激活最终反映为蛋白表达与功能改变，并经翻译后修饰精细调控，导致特定病理表型。

关键效应蛋白的表达与功能：(1)炎症介质：IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-33及前列腺素E2(PGE2)等持续分泌，维持滑膜炎症。(2)基质降解酶：MMPs与ADAMTSs大量释放，降解关节软骨ECM(如Ⅱ型胶原、聚集蛋白聚糖)，执行软骨破坏功能。(3)趋化因子：如CCL2、CXCL8等形成化学梯度，持续招募免疫细胞，形成炎症循环。(4)促血管生成因子：如VEGF促进血管翳形成与神经长入，为炎症提供支持[56]。(5)促骨重塑因子：核因子κB受体活化因子配体(RANKL)等因子激活破骨细胞，驱动骨赘形成与骨重塑。

翻译后修饰的调控作用：(1)磷酸化：调控MAPK、PI3K/Akt等通路，快速调节蛋白功能。(2)泛素化：通过蛋白酶体降解关键蛋白(如NF-κB的抑制蛋白)，调控FLS活化与增殖。(3)其它修饰：如HMGB1的氧化与乙酰化影响其促炎活性；糖基化也参与调控。

病理表型与细胞表面标志物的变化：(1)滑膜衬里层FLS：典型标志包括衰变加速因子(CD55)(补体调节)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)(促白细胞黏附)、纤维连接蛋白(FN)(促滑膜炎症)。CD55+FLS亚群与OA静息痛相关，VCAM-1表达升高助推炎症，FN-EDA变体激活巨噬细胞释放TNF-α。(2)滑膜下层FLS：CD90、足突蛋白(PDPN)、钙黏附蛋白11(CDH11)。CD90是活化FLS的标志，PDPN参与细胞迁移与组织重塑，CDH11维持细胞排列，其阻断可缓解OA进展。(3)其它受体分子：如细胞间黏附分子1(ICAM-1)、Toll样受体(TLRs)、高级糖基化终产物受体(RAGE)等，参与炎症放大与免疫细胞募集，是OA滑膜炎的关键调控节点。

FLS与关节微环境细胞的相互作用   FLS的病理激活与关节腔内其它细胞密切联动，共同构成OA的炎症网络。

与巨噬细胞：FLS分泌CCL2、CXCL8等招募并促使单核细胞向M1型巨噬细胞分化，后者释放IL-1β、TNF-α等增强FLS活性，形成促炎正反馈。

与软骨细胞：FLS产生的炎症因子和MMPs抑制软骨合成、促进降解；而受损软骨细胞释放HMGB1、S100等DAMPs，又反过来激活FLS。

与破骨细胞：FLS分泌RANKL与巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)促进破骨细胞前体分化为成熟破骨细胞，增强其骨吸收活性，参与软骨下骨破坏与骨赘形成。

与内皮细胞：FLS分泌的VEGF等因子促进滑膜血管新生(血管翳形成)。新生血管不仅为增生的滑膜提供养分，更是炎症细胞向关节腔浸润的主要通道。

与神经元：FLS产生的炎症介质(如IL-1β，TNF-α，PGE2)和神经生长因子(NGF)可直接刺激关节内感觉神经末梢，驱动OA疼痛反应。

总结与展望

FLS在OA发生与发展的全过程中发挥关键作用：既是滑膜炎症反应的核心驱动者，也是关节结构破坏与重塑的主要效应细胞。OA早期，FLS响应外源刺激(输入层)，释放大量炎症因子和趋化因子，启动局部炎症环境；中晚期，在多条信号通路调控下(调控层)持续活化，驱动滑膜纤维化、软骨下骨重塑与滑膜血管生成，最终导致OA表型加重与关节功能退化(输出层)。目前研究已明确FLS的病理激活涉及细胞因子、转录因子、非编码RNA与细胞表面标志物等等多个信号模块。靶向这些异常通路，有望恢复FLS稳态，减轻OA相关炎症与组织损伤。

尽管FLS相关研究不断推进，其在OA中的多层级调控网络仍有待深入挖掘，特别是细胞因子、表观遗传因子与FLS亚群间的精确关联尚不明晰。目前OA治疗多集中于症状控制，尚缺乏针对FLS病理活化的特异性干预策略。传统药物疗效有限，且常伴不良反应；生物制剂如IL-17A抑制剂司库奇尤单抗(secukinumab)、TNF-α拮抗剂阿达木单抗(adalimumab)虽具潜力，但在OA中的应用仍受限制，可能引发皮肤不良反应、感染风险升高等副作用，其安全性亦需权衡。因此，围绕FLS构建精准分子图谱、识别关键调控节点，将为OA的机制研究、早期诊断及靶向治疗提供新的理论基础与干预切口。

值得注意的是，当前关于FLS异质性的研究尚存在诸多争议。例如，FLS在OA不同发病阶段、不同关节部位(如膝关节、髋关节)中是否具有稳定、可重复的表型特征，尚缺乏统一结论。此外，各FLS亚群在滑膜炎症、血管生成、基质重塑等具体病理环节中的特异作用机制亦尚不明晰。尽管Liu等提供了对OA滑膜细胞群体间异质性的初步谱系揭示，但对FLS功能亚群的空间定位与病理角色仍需后续验证。目前，FLS异质性的识别主要依赖单细胞测序技术，但该技术在空间分辨率、功能验证等方面仍存在技术局限。未来研究应推动“单细胞测序”与“空间转录组学”协同应用，明确各功能亚群在OA微环境中的空间定位与生物学角色；同时，亟需构建多物种动物模型与人类临床滑膜组织样本的双重验证体系，以系统评估关键FLS亚群的致病潜能与干预靶点价值，为OA的精准治疗提供坚实理论依据与技术路径。未来，可进一步拓展以下方向：深度剖析FLS亚群功能及其空间分布异质性；构建FLS病理激活的系统生物学网络模型；开发高选择性、低毒性的FLS靶向干预策略；探索FLS在OA之外其它慢性炎症性疾病中的普适机制。综上所述，FLS不仅是OA研究的关键突破口，也代表了未来关节退行性疾病精细化治疗的重要靶点。

来源：中国骨与关节杂志2025年10月第14卷第10期

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