作者：北京大学第一医院太原医院足踝外科 孟子涵
距骨软骨损伤是足踝外科常见的疾病，年轻男性发病率较高，大约50%的踝关节扭伤和73%的踝关节
距骨软骨损伤的研究背景
距骨软骨生物力学特性和损伤关联 距骨软骨损伤的病因复杂，尚未完全明确，目前普遍认为创伤性因素是主要原因。Berndt和Harty教授通过尸体实验证实外伤尤其是距骨外侧穹窿与外踝撞击是造成距骨软骨损伤的重要原因。距骨是下肢主要的负重关节组成部分，其独特的解剖特征进一步增加了损伤风险。距骨软骨厚度仅有1.0~1.7mm，却承担着全身60%~70%的体重负荷。站立时胫骨和距骨的平均接触面积只有4.4cm2，远小于膝关节接触面积（11.2cm2），但是其承受的压力却达到650N/cm2。研究表明行走和跑步时胫骨与距骨接触面积会进一步缩小，并且在活动过程中出现接触压力的单双峰，加剧了可能出现的软骨损伤风险。此外，距骨血液供应主要依赖跗骨窦动脉及三角动脉分支，创伤后容易发生缺血性坏死。高承重负荷、软骨脆弱、血液供应薄弱等生物力学特性共同构成了距骨软骨损伤发生的基础。除了外伤因素之外，距骨软骨损伤可能由慢性重复应力、缺血性坏死、遗传易感性和内分泌或代谢因素等引起。
距骨软骨损伤的治疗方法及其局限性 距骨软骨损伤后难以自行愈合，手术治疗通常被视为有效的选择，目前最佳手术方案选择尚无共识。大部分临床医师需根据距骨软骨损伤的面积大小和软骨损伤的Hepple分型选择不同的手术方法。骨髓刺激术包括微骨折术和钻孔术两种，而微骨折术是目前治疗距骨软骨损伤最常用的手术方法，其治疗病变直径<15mm的软骨缺损较为有效，但是微骨折产生的纤维软骨（由Ⅰ型胶原构成）在生物力学和生物学效应上均不如透明软骨（由Ⅱ型胶原构成），修复后容易随着时间的推移恶化。Dahmen等报道骨髓刺激术治疗距骨软骨损伤的总体成功率为61%，翻修率为27%。钻孔术适用于较大面积的HeppleⅡ、Ⅲ、Ⅳ期距骨软骨损伤，钻孔比微骨折更深，修复能力更强。但是前外侧入路干扰了跗骨窦内的主要血管，容易导致距骨颈和体部的广泛血管受损。此外，钻孔产生的热量会造成不可逆骨坏死及骨囊变。
自体骨软骨移植和同种异体骨软骨移植是临床上治疗距骨软骨损伤的主要方法之一，适用于病灶面积较大以及骨髓刺激术治疗失败的距骨软骨损伤患者。Shim等在长期随访研究中发现，对于大型骨囊变的距骨软骨损伤患者，自体骨软骨移植的长期临床效果和总体生存率均优于骨髓刺激术，即使在较高的体质量指数下也是如此。Butler等研究发现自体骨软骨移植在长期随访中表现出良好的疗效，大多数患者在术后10年仍可维持较高的功能水平和较低的疼痛评分。然而，有学者指出部分患者在术后出现了与移植物相关的并发症，如移植区域不完全愈合或继发性关节炎，可能影响患者的长期预后。同种异体骨软骨移植通过单次手术治疗软骨表面及软骨下骨缺损较大的病变，解决了供区无法采集的问题。Pereira等的研究纳入了12项符合条件的研究，虽然同种异体骨软骨移植术后患者踝与后足功能AO⁃FAS评分和疼痛VAS评分均有所改善，但是21.6%的患者后续需进行关节镜清理、移植物取出。文献报道同种异体骨软骨移植的返修率和失败率更高，部分患者可能需要进行翻修手术或者踝关节融合术、踝关节置换术。自体骨软骨移植术后常见并发症有供体部位疼痛、僵硬、软骨下骨缺血等，总体发生率为2%~14%。此外，同种异体幼年软骨微粒移植术、自体软骨细胞移植、基质诱导自体软骨细胞移植术、骨膜自体软骨细胞植入术、自体基质诱导软骨形成术等治疗距骨软骨损伤已有大量临床研究和实验研究报道，但是其缺点依然明显，因而催生了生物制剂的研究和发展。
骨髓抽吸浓缩物的兴起
新兴生物制剂的演变 生物制剂在软骨损伤的治疗中展现出了巨大的潜力，通过模拟或增强机体自然修复的过程，为手术治疗方法提供了补充。生物制剂在促进软骨再生、减轻炎症反应以及改善关节功能方面表现出显著疗效。富血小板血浆目前在临床得到广泛应用，其治疗软骨损伤、骨性关节炎的疗效显著。在距骨软骨损伤治疗中，富血小板血浆通过促进距骨软骨细胞增殖和软骨基质合成改善软骨修复效果，但是其具体作用机制尚未完全阐明，不同制备方法和剂量对治疗结果的影响也需要进一步研究。与富血小板血浆相比，骨髓抽吸浓缩物不仅含有丰富的细胞生长因子，还具有干细胞的再生潜力，使得其在软骨损伤修复和再生方面展现出巨大的潜力和优势。
骨髓抽吸浓缩物的制备方法 骨髓抽吸浓缩物是从患者骨髓中抽取并进行离心浓缩后得到的细胞混合物，富含造血干细胞、骨髓间充质干细胞、多种细胞生长因子及其他细胞成分；其中骨髓间充质干细胞具有分化、抗炎、免疫调节等功能，在组织修复中扮演关键角色，造血干细胞则为距骨软骨修复提供有利的微环境。研究表明骨髓间充质干细胞在适当的生长因子和诱导蛋白环境下可分化为软骨细胞，这种新生软骨在结构和功能上更接近透明软骨，优于常规骨髓刺激术产生的纤维软骨。骨髓抽吸浓缩物的制备通常在术前或术中进行，患者取仰卧位或侧卧位，定位髂前上棘最高点，穿刺针穿刺进入3~5cm，连接含有肝素钠的注射器抽取骨髓液，将抽取的骨髓液经梯度离心后分为三层，用注射器去除最上层的淡黄色浆液层，剩余部分充分混合后即为骨髓抽吸浓缩物。骨髓液抽取部位可选择在髂前上棘或髂后上棘，下肢手术时通常在消毒范围内选择胫骨远端或者跟骨。Hyer等分析了几个不同穿刺部位的骨髓抽吸浓缩物干细胞的浓度，与胫骨远端和跟骨相比，髂前上棘抽取获得的骨髓抽吸浓缩物干细胞浓度最高。
Cavallo等的研究也得出同样的结论，而跟骨和胫骨远端抽取获得的骨髓抽吸浓缩物干细胞浓度差异无统计学意义；其发现年龄也会影响骨髓抽吸浓缩物的质量，年轻患者（平均19岁）骨髓抽吸浓缩物中干细胞浓度较老年患者（平均56.8岁）高出3倍。在注射器选择方面有相关研究，与50mL的注射器相比，10mL注射器可以提高3倍干细胞含量，其前10%体积的干细胞浓度也高于50mL注射器的前10%，这一现象归因于较小直径的注射器能产生更大的负压，从而提升干细胞浓度。
骨髓抽吸浓缩物的生物学特性与修复机制
骨髓抽吸浓缩物的物质基础 骨髓抽吸浓缩物是一种包含多种细胞成分和生物活性因子的复杂混合物，包括内皮祖细胞、间充质干细胞、造血干细胞、骨髓基质细胞和其他祖细胞。骨髓抽吸浓缩物不仅富含干细胞，还含有多种与软骨细胞增殖和间充质干细胞分化密切相关的生长因子，包括血小板源性生长因子、骨形态发生蛋白、转化生长因子-β、血管内皮生长因子、基质衍生因子-1、白细胞介素-8，白细胞介素-1受体拮抗剂等，上述因子在促进软骨修复和再生中发挥重要作用。骨髓间充质干细胞是骨髓抽吸浓缩物中治疗距骨软骨损伤的核心组成成分，其具有显著的组织修复能力。骨髓间充质干细胞不仅可以通过细胞间的直接相互作用或募集作用促进干细胞向损伤区域迁移，而且还能通过分泌多种生长因子发挥免疫调节和抗炎作用，从而有效修复损伤的距骨软骨。
骨髓抽吸浓缩物在距骨软骨损伤修复中的作用机制 骨髓抽吸浓缩物修复软骨损伤的作用机制目前尚未完全阐明。骨髓抽吸浓缩物能够促进软骨损伤的愈合，核心是骨髓抽吸浓缩物中的骨髓间充质干细胞为软骨细胞的修复提供直接的细胞分化来源。此外，各种细胞生长因子通过降低软骨细胞程序性死亡和炎症反应，同时借助旁分泌和自分泌途径将各种细胞因子和生长因子递送到损伤部位来促进软骨组织愈合和免疫调节，从而调控局部微环境，促进组织再生。在这一过程涉及的关键因子众多，包括但不限于血小板源生长因子、转化生长因子-β、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白、基质衍生因子-1、白细胞介素、白细胞介素-1受体拮抗剂等。研究表明，骨髓抽吸浓缩物中的间充质干细胞在特定微环境下分化为软骨细胞的核心机制主要依赖于转化生长因子-β和骨形态发生蛋白信号通路的激活。转化生长因子-β是软骨分化的关键诱导因子，其通过激活SMAD2/3信号通路，促进SOX9的表达。SOX9是软骨特异性转录因子，直接调控软骨相关基因的表达，从而合成Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖来构成软骨细胞基质。此外，骨形态发生蛋白信号通路也通过SMAD1/5/9的激活，协同转化生长因子-β促进软骨分化。血小板源性生长因子还可以通过间充质干细胞增殖和抑制白细胞介素-1β诱导的软骨细胞凋亡/炎症途径在软骨再生和维持体内平衡中发挥特定作用，而转化生长因子-β则发挥刺激软骨形成、抑制炎症和增强软骨愈合或再生的作用。制备骨髓抽吸浓缩物的过程中，通过梯度离心将骨髓液中的细胞和生长因子浓缩6~7倍，显著提高了其生物活性。浓缩后的骨髓抽吸浓缩物中高浓度的白细胞介素-1受体拮抗剂与血管内皮生长因子可抑制炎症介导的软骨降解，同时募集内皮祖细胞促进新生血管形成，为损伤的距骨软骨提供营养支持。此外，间充质干细胞还通过抑制自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞以及T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，发挥免疫抑制作用，从而最大限度地减少炎症反应，促进组织修复。
骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤的临床研究
骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤已获得广泛临床应用，其在软骨修复、功能恢复及术后并发症控制方面展现出明显优势。多项研究表明，无论是单独使用还是联合常规外科手术，骨髓抽吸浓缩物均能有效改善患者功能评分并促进软骨修复。Giannini等的一项前瞻性研究纳入48例接受骨髓抽吸浓缩物治疗的距骨软骨损伤患者，至少24个月随访后患者踝与后足功能AOFAS评分从平均64.4分提高到平均91.4分；组织学评估结果显示，重塑的不同阶段均有新的软骨组织形成；94%的患者在平均4.4个月时恢复低强度活动，77%的患者在平均11.3个月时恢复高强度活动。尽管缺乏对照组，但是上述结果表明骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤是一种可靠方法，不仅可以改善功能评分，还可以避免自体软骨细胞移植二次手术的缺点，为距骨软骨损伤修复开辟了新的治疗途径。
Hannon等将骨髓抽吸浓缩物联合骨髓刺激术与单纯骨髓刺激术进行比较，两组术后踝与后足功能AOFAS评分和12项简表调查身体成分评分均有显著改善，两组的临床结局相似。然而，联合骨髓抽吸浓缩物组的软骨修复组织MRI观察评分显著改善。Se⁃ow等对13项符合标准的研究进行系统综述，评估骨髓刺激术与生物制剂（包含骨髓抽吸浓缩物）联合骨髓刺激术治疗距骨软骨损伤的并发症率、功能结果及恢复运动的数据，与单纯骨髓刺激术组相比，骨髓刺激术联合骨髓抽吸浓缩物治疗组的翻修率（23.4%vs8.5%）较低，而且并发症发生率也较单纯骨髓刺激术组降低（26.6%vs15.5%）。Shimozono等对59例（54例符合条件）自体骨软骨移植术进行回顾性分析，与单纯自体骨软骨移植术相比，联合应用骨髓抽吸浓缩物的28例术后骨囊肿发生率降低。Bachir等总结涵盖了距骨软骨损伤在内的11项（共527例）研究，采用Cochrane非随机研究偏倚评估工具进行分析，结果表明骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤可显著改善患者足踝功能评分并减轻疼痛，与骨髓刺激术的疗效一致。上述研究均未报道严重不良事件，证实了治疗的安全性，然而样本量较小，未来需扩大样本并延长随访时间（≥5年）以验证长期疗效。
骨髓抽吸浓缩物与生物材料的协同治疗研究
随着组织工程和再生医学的快速发展，骨髓抽吸浓缩物与生物材料的协同应用成为研究热点，这在一定程度上改善了单纯骨髓抽吸浓缩物治疗存在间充质干细胞滞留率低、分布不均以及细胞存活率低等问题。通过与生物材料结合，骨髓抽吸浓缩物的修复效果得到了显著提升。在生物材料的选择上，天然高分子材料如胶原蛋白、
日本北海道大学的研究团队将骨髓抽吸浓缩物与超纯藻酸盐凝胶联合应用修复兔关节骨软骨缺损，研究结果显示超纯藻酸盐凝胶-骨髓抽吸浓缩物组在治疗4周和16周时的组织学评分显著高于对照组，表现为修复的软骨组织呈现出透明软骨样结构，而且胶原纤维排列有序；此外，超纯藻酸盐凝胶-骨髓抽吸浓缩物组的软骨下修复效果也优于单纯应用超纯藻酸盐凝胶或骨髓抽吸浓缩物的组别，机械性能评估结果进一步证实了组织修复的优越性。上述结果表明，超纯藻酸盐凝胶与骨髓抽吸浓缩物的协同作用显著增强了骨髓抽吸浓缩物的修复能力。Drakos教授团队在骨髓抽吸浓缩物与生物材料的协同应用领域取得了开创性进展，首次将微粉化软骨细胞外基质与骨髓抽吸浓缩物结合（细胞外基质-骨髓抽吸浓缩物）用于治疗距骨软骨损伤，相比较于常规微骨折术，细胞外基质-骨髓抽吸浓缩物组的软骨修复组织MRI观察系统评分更高，修复组织质量更好，而且翻修率也更低（4.8%vs20.9%）。细胞外基质-骨髓抽吸浓缩物在距骨软骨损伤治疗中具有更优的长期效果和修复组织质量，但是局限性在于修复组织并非正常透明软骨，而且仅有16%的患者实现了缺损组织完美填充，53%的患者出现过度生长现象，表明该技术在组织修复的稳定性方面仍需优化。Drakos教授团队进一步扩展了细胞外基质-骨髓抽吸浓缩物的研究，比较了接受自体骨软骨移植术、骨髓抽吸浓缩物治疗、同种异体骨软骨移植联合细胞外基质-骨髓抽吸浓缩物治疗患者的临床与影像学结果，发现细胞外基质-骨髓抽吸浓缩物组在自评症状、运动活动及影像学评分等方面最优，同时术后囊肿和
骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤的不足与展望
骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤的效果优于常规手术治疗方法，例如骨髓刺激术、自体软骨细胞移植术。多项研究结果显示，骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤患者的功能评分显著提高，MRI和组织学评估均表明软骨再生和修复情况良好。尽管再生组织尚未达到完全的透明软骨状态，但是其修复效果在改善患者关节疼痛和功能方面已体现出明显优势。
尽管骨髓抽吸浓缩物具有巨大的治疗潜力，但是具体操作流程仍缺乏标准化（包括骨髓液抽取最优部位、梯度离心转速），同时也缺乏与其他常规手术方法联合应用的比较研究。同时，Klein等认为目前尚无足够的证据支持骨髓抽吸浓缩物联合手术治疗距骨软骨损伤对临床结果有积极影响。因此，骨髓抽吸浓缩物治疗距骨软骨损伤的临床效果存在争议，其临床应用还需要大量的研究和证据支持。目前大多数骨髓抽吸浓缩物相关研究都集中在关节功能改善而非细胞再生质量评估，为了更准确地评估骨髓抽吸浓缩物的再生效果，有必要对重塑的软骨进行进一步组织学研究分析，明确软骨再生类型。未来需要更多前瞻性、随机对照、双盲和更大样本量的临床研究证实骨髓抽吸浓缩物的治疗效果。探索骨髓抽吸浓缩物与不同生物材料（如胶原蛋白膜、羟基磷灰石多层仿生膜、透明质酸膜等）协同应用是未来的重要研究方向，同时基于患者个体差异开发个性化治疗方案将有助于提高骨髓抽吸浓缩物治疗的精准性和效果。
来源：中国骨与关节损伤杂志2025年10月第40卷第10期
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