作者：上海市医学会妊娠免疫专科分会，全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会，复发性流产病因分级筛查临床实践中国专家共识编写组

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）亦称习惯性流产，指反复发生的自发性妊娠丢失。我国此前制订的《自然流产诊治中国专家共识（2020年版）》和《复发性流产诊治专家共识（2022）》均将RSA定义为连续发生2次及以上的妊娠28周前的胚胎或胎儿丢失，包括连续发生的生化妊娠［1-2］。由于使用的定义及纳入的人群不同，已报道的RSA患病率为0.5%~5.0%不等［3-4］。近年来，随着我国女性婚育年龄的推迟，RSA的患病率呈现逐年上升趋势［5］。RSA病因复杂且异质性强，除遗传因素（包括夫妻双方及胚胎、胎儿染色体、基因异常）、免疫因素、血栓前状态、内分泌异常、生殖道解剖异常等已知的病因外，还与年龄、不良生活习惯、心理等因素存在关联。此外，约40%的RSA目前尚无法明确病因，称为不明原因RSA（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）［6］。在病因评估方面，欧洲人类生殖与胚胎学学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）、美国生殖医学会（The American Society for Reproductive Medicine，ASRM）及英国皇家妇产科学会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）等专业组织均强调对RSA患者进行基于循证医学证据的病因筛查［7-9］。然而，目前临床上RSA病因筛查的方法复杂、指标众多，且有相当一部分检查指标对于明确病因的价值有限，但仍在临床实践中被过度应用、过度解读。这不仅增加了患者的经济负担，也严重浪费了医疗资源。基于上述背景，上海市医学会妊娠免疫专科分会联合全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会组织有关专家成立了共识编写组，结合目前RSA病因学研究的循证医学证据和我国的实际情况，参考循证医学临床实践指南的制订方法，共同研讨并制订了《复发性流产病因分级筛查临床实践中国专家共识（2025年版）》。本共识旨在对我国RSA患者病因筛查的内容进行规范，并建立分级筛查流程，为临床实践提供指导。

1  共识制订方法学和制定流程

本共识的制订方法学和制定流程参考依据为国际指南评价和研究评估工具Ⅱ（AGREEⅡ）［10］。共识编写组由36名相关领域的专家组成，来自全国28家三级综合医院或三级妇女儿童专科医院、生殖专科医院以及循证医学研究中心，专业领域涵盖生殖医学、妇科学、产科学、风湿免疫学、男科学、遗传学、检验医学、循证医学8个学科。2025年3月1日，共识编写组全体专家召开了第1次会议，确定本共识关注的方向：（1）RSA的定义及诊断标准。（2）RSA病因筛查适用人群。（3）RSA患者再次妊娠前风险因素识别。（4）RSA的病因筛查内容及分级流程。随后，循证医学领域的专家制订了规范的文献检索策略，并在PubMed、Cochrane图书馆、Embase、中国知网、万方、维普数据库系统地检索了1993-01-01—2025-03-31收录的英文或中文文献，检索词为“复发性流产”“反复妊娠丢失”“recurrent spontaneous abortion”“recurrent pregnancy loss”及中、英文近义词和缩写。执笔专家依据共识关注的方向对文献进行了第1轮的初步筛选和第2轮的精细调研，提出了9个临床问题，并初步拟定了38条推荐意见草案。2025年7月22日，共识编写组召开第2次全体会议，对推荐意见草案进行研判，磋商确定了34条推荐意见，并制订了分级筛查流程。循证医学领域的专家根据牛津循证医学证据分级标准及推荐依据，确定了推荐意见的证据水平和推荐级别（表1）。共识意见的最终形成采用改良德尔菲法，通过2轮匿名投票表决及反馈修改形成最终意见，将第2轮投票中专家对该条推荐意见评分的平均值转化为该条目的同意度（0～10分，0分为完全不同意，10分为完全同意）。最终，由执笔专家完成本共识的撰写。

2  制订本共识的总体原则

2.1  明确RSA病因学研究现状，区分危险因素与病因  现有研究报道的RSA相关因素较多，但其中相当一部分缺乏高级别循证医学证据支持，盲目筛查和干预对患者的预后并无积极影响。本共识将RSA的筛查内容分为危险因素和病因2类，前者指与RSA有关的一般因素，如吸烟、酗酒、家族史、心理因素等，但并非RSA的直接病因；后者指可导致RSA发生的直接原因，如遗传因素（夫妻双方和胚胎、胎儿染色体、基因异常）、免疫因素、血栓前状态、内分泌异常、生殖道解剖异常等。

2.2  鼓励对URSA的潜在病因进行探索性研究  URSA是困扰临床实践的难题。较多研究发现URSA可能与母胎免疫耐受紊乱有关，但其病因及发病机制仍不明确，需要进一步探索。且在其他已知因素诱发RSA的患者中也发现了母胎免疫耐受紊乱的现象。URSA的潜在病因还可能包括未识别的遗传因素、未识别的内分泌代谢因素等，本共识鼓励有资质的机构在相关部门监管下对URSA的潜在病因进行探索性科学研究，以拓宽对RSA病因的认识。

2.3  实行RSA患者的病因分级筛查  RSA的病因筛查项目众多，开展难度各异。部分项目为有创性检查、技术复杂、价格昂贵，大规模筛查不能使患者获益，应在完成必须的项目检查之后再考虑进行；部分项目属于探索性项目，不应在临床实践中常规检查，需要在有资质的机构监管下进行临床试验。本共识首次对RSA病因筛查项目进行分级，以优化RSA的病因筛查流程，减少盲目、过度检查带来的医疗资源浪费。

3  本共识推荐内容

3.1  RSA的定义及诊断标准

推荐意见1： RSA的定义为连续发生2次及2次以上妊娠28周之前的胚胎或胎儿丢失，包括连续发生的生化妊娠（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.41分）。

解读：国际专业组织制订的指南或共识中RSA的定义各异。RCOG将RSA定义为连续3次及以上妊娠24周前的胚胎或胎儿丢失，包括生化妊娠［8］；ASRM定义为2次及以上妊娠20周前的胚胎或胎儿丢失，不包括生化妊娠，不强调流产的连续性［9］；ESHRE定义为连续发生2次及以上的妊娠24周前的胚胎或胎儿丢失，包括生化妊娠，不强调流产的连续性［11］。生化妊娠在一定程度上可反映母体的病理改变，将其纳入RSA的定义可进一步促进对这类患者的早期评估［12］。我国是人口大国，近年来出生人口数持续下降、生育问题突出，自然流产发生率呈现逐年升高趋势［13］。积极防治RSA具有重要的社会意义。经专家研讨，将RSA定义中的自然流产次数规定为2次及以上、强调连续性、包含连续发生的生化妊娠，更加符合我国社会的实际需要。

推荐意见2：RSA定义中的生化妊娠是指经医疗机构检查明确的血清或尿液绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）阳性，后自然下降至未孕水平，但未经超声评估或超声检查未发现妊娠囊，需由临床医师综合判断后进行诊断（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.18分）。

解读：既往我国对生化妊娠缺乏清晰的定义与诊断方法，常依赖患者的病史陈述，易造成RSA诊断不准确。ESHRE发布的《生存能力前妊娠丢失术语：早孕特别兴趣小组的共识声明》将生化妊娠描述为血清或尿液hCG阳性，后自然下降至未孕水平，未经超声评估［14］。经专家研讨，建议临床医师在将生化妊娠纳入RSA的诊断之前，充分回溯患者既往血清或尿液hCG和超声检查结果，综合判断后进行诊断。

推荐意见3：自然流产可分为早期自然流产（＜妊娠12周）和晚期自然流产（妊娠12～28周），对于RSA患者应在首诊时记录既往自然流产的类型和次数（证据水平：2b；推荐级别：B；同意度：9.68分）。

解读：早期与晚期自然流产的病因存在较大差异，早期自然流产患者中胚胎染色体异常概率高达60.4%，而晚期自然流产患者中胎儿染色体异常概率仅为15.3%［15］。连续发生的早期RSA多由遗传因素、免疫因素、血栓前状态及内分泌异常等所致，而晚期自然流产可见于血栓前状态、羊水异常、胎盘后血肿或胎盘剥离、严重的先天性异常、子宫颈机能不全等。本共识推荐临床医师在首诊时对RSA患者既往自然流产的类型和次数进行详细记录，为后续诊疗提供指导。

推荐意见4：早期自然流产可通过超声检查进行早期诊断，满足以下4项条件之一可明确诊断：（1）胚芽≥7 mm，未出现胎心。（2）平均孕囊直径≥25 mm，未出现胚芽。（3）观察到孕囊但未发现卵黄囊，14 d后未出现胎心。（4）观察到孕囊和卵黄囊，11 d后未出现胎心（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.85分）。

解读：早孕期可通过超声检查评估胚胎存活能力，以便制定后续检查或治疗计划［16］。超声评估指标方面，本共识参考既往发表的系统评价结果［17］，以及我国发布的《早期妊娠稽留流产治疗专家共识》［18］与美国放射协会（American College of Radiology，ACR）发布的《ACR早期阴道流血适宜标准》［19］进行推荐。

3.2  RSA病因筛查适用人群

推荐意见5：推荐对连续发生2次及以上自然流产的患者启动病因筛查程序，并在妊娠全过程加强监测，以早期识别并干预病因，预防妊娠并发症（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.85分）。

解读：研究表明，人群中偶发自然流产的概率仅为11.3%，而有连续2次自然流产史的患者再次妊娠发生自然流产的概率高达28.3%，甚至更高［20］。此外，RSA患者再次妊娠发生子痫前期、胎盘早剥、胎膜早破等妊娠并发症的风险显著增加［20］。因此，本共识建议对连续发生2次及以上自然流产的患者启动RSA病因筛查，并在妊娠全过程加强监测，以早期识别并进行干预病因，预防妊娠并发症。

推荐意见6：对于仅有1次自然流产史的患者，原则上不推荐启动RSA病因筛查，但如患者年龄≥38岁或既往有辅助生殖技术反复种植失败病史，可参考RSA的病因筛查内容进行检查（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.35分）。

解读：仅有1次自然流产史的患者，胚胎染色体异常的发生率高达60%［15］，且这部分患者再次妊娠发生自然流产的概率和健康人群相比并无显著增加［20］，进行病因筛查并不能使这部分患者获益。故本共识不推荐对仅有1次自然流产史的患者进行病因筛查。年龄是自然流产的独立危险因素，35岁以下女性自然流产风险为11.9%～15.9%，35～39岁女性自然流产风险为17.9%，而40～44岁女性自然流产风险高达36.8%［20］。综合考虑年龄对生育力的影响，专家认为，对于≥38岁的女性，尽管只有1次自然流产病史，但其再次妊娠成功率显著下降、自然流产风险显著升高，可参考RSA的病因筛查内容进行检查，以及时发现潜在致病因素并干预。随着辅助生殖技术的广泛应用，部分患者虽仅有1次自然流产史，但既往存在辅助生殖技术助孕而反复种植失败的病史。考虑到RSA与反复种植失败存在部分共有的病因［21］，专家研讨后认为，对这部分患者进行病因筛查，可能有助于早期识别潜在的母体致病因素，改善后续妊娠结局。

3.3  RSA患者再次妊娠前危险因素识别

推荐意见7：首次就诊时应仔细询问RSA患者的现病史、既往史、月经婚育史、外伤手术史、家族史等，评估患者身高、体重，完善专科查体（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.94分）。

解读：既往自然流产次数、活产次数、妊娠并发症情况均与再次妊娠丢失的风险有关［5］，充分了解既往自然流产的孕周、形式、伴随症状、检查结果、治疗经过等信息有助于对RSA患者的病因进行初步判断。多种内外科疾病，如自身免疫病、内分泌代谢疾病、子宫结构异常、心血管疾病、血栓性疾病等也会明显增加RSA的风险。针对家族性疾病的调查也有助于识别潜在的RSA病因。肥胖是自然流产的独立危险因素，与非胚胎染色体异常的自然流产风险密切相关［22］。专科查体可了解第二性征及外阴、阴道、子宫颈和子宫、附件的情况，以便对一些可能引起RSA的妇科疾病作出早期诊断。

推荐意见8：推荐询问RSA患者有无不良生活习惯，包括吸烟、酗酒、夜班、工作压力等，询问有无焦虑、抑郁等负性心理（证据水平：3a；推荐级别：B；同意度：9.91分）。

解读：吸烟、酗酒、夜班、工作压力均可增加自然流产风险［21］。RSA与负性心理的相关性也得到广泛关注。RSA后的心理问题包括焦虑、抑郁等［23］。尽管负性心理对RSA的影响尚不明确，但出于提高RSA患者整体健康水平的目的，应评估患者的心理状况，以便及时给予心理疏导，必要时给予心理治疗。

3.4  RSA的病因筛查内容

3.4.1  关于遗传因素的筛查

推荐意见9：推荐对所有RSA患者的流产物进行基于染色体微阵列（chromosomal microarray analysis，CMA）平台的基因组拷贝数变异（copy number variation，CNV）检测，或进行基于二代测序（next generation sequence，NGS）平台的基因组拷贝数变异测序（copy number variation sequencing，CNV-seq），如无条件开展CNV检测，则可进行染色体核型分析（证据水平：2b；推荐级别：B；同意度：9.38分）。

解读：胚胎染色体异常是自然流产及RSA的常见原因。早期自然流产胚胎中的染色体异常比例可达67.8%［24］，其中染色体数目异常高达90%、染色体结构异常不足10%［25］。染色体数目异常包括单体、三体、三倍体、多倍体等，染色体结构异常包括染色体区段性缺失或重复。对流产物进行遗传学分析不仅可以排除遗传因素导致的流产，也可为RSA患者再次妊娠诊疗方案的制定提供决策依据［26］。晚期自然流产中胎儿染色体异常的比例为15.3%，一旦出现晚期自然流产，应积极筛查有无染色体异常，以指导后续治疗［15］。近年来，研究表明，染色体核型分型分辨率不足［27］，细胞培养失败风险高达20%［28］。基于CMA平台的CNV检查或基于NGS平台的CNV-seq具有较高的分辨率、无需细胞培养，虽然不能识别平衡性的染色体结构异常，如易位和倒位，但后者在RSA患者流产物中并不常见。RCOG、ESHRE及我国《流产物基因组拷贝数变异检测应用及家庭再生育咨询的专家共识》均推荐对RSA患者进行流产物CNV检测［8，11，29］。考虑到我国实际情况，对于无法开展CNV检测的机构，可进行染色体核型分析，应注意组织离体后使用生理盐水冲洗母体血液，尽快送检，需充分告知培养失败的风险。

推荐意见10：推荐对有流产物染色体非平衡性结构异常或未进行流产物遗传学分析的RSA患者及配偶进行外周血染色体核型分析，不推荐在临床实践中常规对RSA患者及配偶进行CNV检测（证据水平：4；推荐级别：C；同意度：9.74分）。

解读：夫妻双方染色体重排与RSA具有相关性，RSA患者及配偶中检查到染色体重排的概率为12.6%［30］。染色体重排患者产生异常配子的风险增高，从而增加自然流产的发生风险。携带平衡异位、倒位、罗伯逊易位的父母妊娠后发生流产的概率分别为54%、49%和34%［30］。由于CNV检测不能识别染色体平衡性结构异常，因此外周血染色体核型分析仍作为RSA患者及配偶遗传学筛查的首选。经专家研讨，为减少医疗资源浪费，本共识推荐对有流产物染色体非平衡性结构异常或未进行流产物遗传学分析的RSA患者及配偶进行外周血染色体核型分析，不推荐在临床实践中常规进行CNV检测。

推荐意见11：不推荐临床实践中常规对RSA患者、配偶及流产物进行基于NGS平台的全基因组测序、全外显子组测序等高通量遗传学检查（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.76分）。

解读：RSA本质上并非单基因病，对RSA患者、配偶及流产物进行基于NGS平台的全基因组、全外显子组测序或可识别新的变异位点，但并不能明确解释RSA的病因，且这些检查价格昂贵，会给患者造成严重的经济学负担。经专家研讨，本共识不推荐常规对RSA患者、配偶及流产物进行基于NGS平台的全基因组测序、全外显子组测序等高通量遗传学检查，除非是在获得患者知情同意的基础上，在有资质的医疗机构的监督下进行临床试验。

3.4.2  关于自身免疫因素的筛查

推荐意见12：推荐对所有RSA患者筛查狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies，aCL）IgG/IgM亚型和抗β2糖蛋白I（anti-β2 glycoprotein I antibodies，aβ2-GPⅠ）抗体IgG/IgM亚型（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.97分）。

解读：抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）与动静脉血栓形成及RSA、死胎、重度子痫前期、重度胎盘功能不全、早产等病理妊娠事件密切相关，其中以病理妊娠作为临床表现的APS称为产科抗磷脂综合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）［31］。循环中抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPLs）持续高滴度阳性是OAPS最重要的实验室特征［32-33］。目前，被纳入APS实验室分类标准的aPLs包括LA、aCL IgG/IgM亚型和aβ2-GPⅠIgG/IgM亚型［34］。APS与RSA的因果关系已得到较多循证医学证据支持［35-36］，且RSA患者中10%都与APS或aPLs有关［37］。因此，对所有RSA患者进行LA、aCL IgG/IgM亚型和aβ2-GPⅠ IgG/IgM亚型筛查有助于早期识别潜在的APS。考虑到实验误差，上述aPLs建议至少间隔12周筛查2次阳性，才可考虑APS的分类及诊断。

目前，APS的分类标准主要包括2006年发布的更新Sapporo标准［38］和2023年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）和欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatology，EULAR）联合发布的ACR/EULAR标准［34］。考虑到ACR/EULAR标准的高特异性和低敏感性，在生殖医学及产科学领域仍推荐参考更新Sapporo标准对OAPS进行评估［39-40］。

此外，LA、aCL IgG/IgM亚型和aβ2-GPⅠ IgG/IgM亚型还可用于非标准产科抗磷脂综合征（non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome，NOAPS）的评估。NOAPS指临床表现或实验室标准不典型的OAPS，但既往研究发现，NOAPS与OAPS的预后、治疗均无显著差异，应引起临床医师的关注［41］。NOAPS的分类标准可参考《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》［40］。

推荐意见13：推荐同时使用2种方法进行LA检测，其中一种应为稀释的蝰蛇毒磷脂时间法（dilute Russell's viper venom time，dRVVT）法（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.15分）。

解读：LA阳性是公认的动静脉血栓形成和病理妊娠的危险因素，也是APS的实验室标准［42］。国际血栓与止血学会、临床与实验室标准协会发布的LA检测指南均推荐同时采用2种方法进行LA检测。dRVVT法结果特异性和稳定性较强，应作为其中一种方法进行选择；低磷脂或二氧化硅作为活化剂的活化部分凝血活酶时间法（activated partial thromboplastin time，APTT）敏感性较高，常作为补充方法。此外，硅土凝固时间法也可视情况进行选择。任意一种检测方法阳性即提示LA存在［43］。LA检测需建立本单位的参考值，同时应充分考虑使用抗凝药物对结果的影响［44］。经专家研讨，本共识参考国际指南的内容进行推荐。

推荐意见14：推荐对符合OAPS临床标准，但LA、aCL IgG/IgM和aβ2-GPⅠ IgG/IgM均为阴性的RSA患者进行抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物抗体（anti-phosphatidylserine-prothrombin antibodies，aPS/PT）IgG/IgM亚型和抗β2糖蛋白I结构域1抗体（anti-β2 glycoprotein I domain 1 antibodies，aβ2-GPⅠ D1）IgG亚型检测（证据水平：3a；推荐级别：B；同意度：9.26分）。

解读：研究表明，aβ2GPID1 IgG亚型、aPS/PT IgG/IgM亚型与RSA相关［45］，检测aPS/PT IgG/IgM亚型可进一步提高APS的检出率［46-47］。本共识建议对临床表现符合OAPS分类标准，但LA、aCL IgG/IgM和aβ2-GPⅠ IgG/IgM均为阴性的RSA患者筛查检测aPS/PT IgG/IgM亚型和aβ2-GPⅠ D1 IgG亚型，或可解释RSA的病因，指导后续的治疗。但需注意，对于分类标准外的aPLs，国内部分实验室尚不具备稳定的检测能力，检测方法、参考值的选择均存在争议，建议选择有资质的实验室并确保检测质量，结合临床表现谨慎解读检测结果。

推荐意见15：建议对所有RSA患者筛查抗核抗体，标准检测方法为以Hep-2细胞为基础的间接免疫荧光法，同时建议进行荧光核型分析，并进行基于固相法的抗核抗体谱检测（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.59分）。

解读：与RSA相关的自身免疫病主要包括APS、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）等［48］。抗核抗体谱是一组针对细胞核内的DNA、RNA、蛋白质或这些物质的分子复合物的抗体。以Hep-2细胞为基础的间接免疫荧光法检测抗核抗体常用于SLE等自身免疫病的早期筛查［49］。有研究表明，抗核抗体与RSA显著相关［50］。抗核抗体的荧光核型分析也可为自身免疫病的诊断提供方向［51］。抗核抗体谱目前常用固相法进行检测，其中抗SSA、抗SSB抗体阳性与RSA、胎儿心脏传导阻滞、胎死宫内、早产等不良妊娠结局相关［52］。本共识推荐对所有RSA患者进行基于Hep-2的抗核抗体筛查，并进行荧光核型分析和基于固相法的抗核抗体谱检测，但需要注意，抗核抗体及抗核抗体谱检测的敏感性较低，在一般人群中亦有一定检出率，必须结合临床表现进行结果解读。低滴度散发抗核抗体阳性不能作为RSA的病因。

推荐意见16：推荐对RSA合并自身免疫病患者定期检查血清补体C3、补体C4水平，以评估疾病的活动度及预后（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.21分）。

解读：血清补体C3、C4水平是监测自身免疫病活动度的常用指标。2017年EULAR发布的《SLE和（或）APS患者计划生育、辅助生殖技术、孕期和绝经管理共识》中明确推荐对SLE患者孕期监测血清补体C3、C4水平以判断疾病活动度［32］。此外，血清补体C3、C4水平也广泛用于SS、SSc、RA等自身免疫病的活动度监测［53-56］。对于合并自身免疫病的RSA患者，定期筛查上述指标有助于评估疾病活动度，及时调整治疗方案。对于无自身免疫病的RSA患者，不推荐常规筛查上述指标。

推荐意见17：不推荐在临床实践中常规对RSA患者进行抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体检测（证据水平：3b；推荐级别：B；同意度：9.97分）。

解读：抗精子抗体与RSA的相关性存在争议［57］，目前尚无循证医学证据表明抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA存在相关性。经专家研讨，不推荐在临床实践中常规对RSA患者进行上述检查，除非在获取患者知情同意的前提下，在有关机构的监督下出于临床试验的目的进行检测。

3.4.3  关于同种免疫因素的筛查

推荐意见18：不推荐在临床实践中常规对RSA患者进行外周血淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子α等细胞因子、封闭抗体、HLA多态性、抗组织相容性抗原抗体、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）亚群和比例的检测（证据水平：3a；推荐级别：B；同意度：9.18分）。

解读：外周血免疫细胞亚群［58］及细胞因子［59］与RSA的关系缺乏循证医学证据支持。封闭抗体和HLA多态性与妊娠结局之间缺乏明确的相关性［60］。经专家研讨，不推荐在临床实践中常规对RSA患者常规进行上述检查，除非在获取患者知情同意的前提下，在有关机构的监督下出于临床试验的目的进行检测。

3.4.4  关于血栓前状态的筛查

推荐意见19：推荐对所有RSA患者进行血清同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）筛查，如Hcy ≤ 15 µmol/L，不推荐进行叶酸、维生素B12、MTHFR基因突变筛查，如Hcy ＞ 15 µmol/L，有条件者可进行上述筛查（证据水平：3a；推荐级别：B；同意度：9.26分）。

解读：系统评价与Meta分析显示，RSA患者血清Hcy水平显著高于健康对照组，而维生素B12水平显著低于健康对照组［61］。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）的参考值在不同行业规范中存在不同，常见的临界值包括15 µmol/L和10 µmol/L，如以10 µmol/L为界，未观察到RSA组与健康对照组HHcy比例存在显著差异［61］。故在本共识中，仍推荐以血清Hcy水平高于15 µmol/L作为HHcy的诊断依据［62］。HHcy可增加早孕期自然流产风险［61］。叶酸、维生素B12、N5-甲基四氢叶酸由亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）在Hcy代谢途径中发挥重要作用。基于中国人群的系统评价与Meta分析结果表明，MTHFR基因C677T多态性与RSA相关［63］。经专家研讨，本共识推荐对所有RSA患者进行Hcy筛查，如果为HHcy，有条件者可进行叶酸、维生素B12及MTHFR基因突变筛查。

推荐意见20：推荐对有血栓前状态风险的RSA患者（合并自身免疫病或自身抗体阳性、血栓栓塞史及血栓栓塞家族史），进行凝血酶时间（thrombin time，TT）、APTT、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白（原）降解产物（fibrin/ogen degradation products，FDP）、D-二聚体、血小板聚集率（platelet aggregation test，PAgT）、血栓弹力图（thromboelatogram，TEG）检测，有条件者可进行蛋白C、蛋白S检测、凝血酶（antithrombin，AT）活性相关试验及新血栓四项筛查（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.62分）。

解读：TT、APTT、PT、FDP、D-二聚体可反映患者机体的凝血-纤溶状况，PagT可用于检测血小板是否处于激活状态、判断抗血小板治疗的效果［64］；TEG可反映机体的凝血过程全貌、用于监测抗凝、抗血小板治疗的效果［65］。自身免疫疾病是血栓形成的高危因素［66］。此外，妊娠期机体处于生理性高凝状态，既往有血栓栓塞史、血栓栓塞家族史的患者在妊娠期间发生血栓事件的风险升高。经专家研讨，推荐对合并自身免疫病、自身抗体阳性、血栓栓塞史或血栓栓塞家族史的患者进行上述检查，以判断是否存在凝血功能紊乱。

蛋白C、蛋白S、AT缺陷是中国人群中相对常见的遗传性血栓前状态［67］。《易栓症诊断与防治中国指南（2012版）》指出，中国人群最常见的遗传性易栓症病因是抗凝蛋白缺陷，在遗传性易栓症的病因筛查时建议筛查蛋白C、蛋白S及AT活性［68］。新血栓四项包括凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（α2-plasmin inhibitor-plasmin complex，PIC）、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制物-1复合物（tissue plasminogen activator-inhibitor complex，t-PAIC）和血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM），可反映机体血管内皮、凝血和纤溶系统的早期改变。经专家研讨，推荐在有条件的情况下，对有血栓前状态风险的RSA患者进行上述检查，以排查是否存在遗传性易栓症或早期凝血功能的紊乱。

推荐意见21：不推荐临床实践中常规对RSA患者进行凝血因子V基因Leiden突变（factor V Leiden，FVL）筛查，可出于临床试验的目的对URSA患者筛查FVL，以明确是否存在活化蛋白C抵抗（activated protein C resistance，APCR）（证据水平：3a；推荐级别：B；同意度：9.32分）。

解读：活化蛋白C抵抗（activated protein C resistance，APCR）指活化的蛋白C无法有效的水解V因子和Ⅷ因子，可引起血液的高凝状态［69］。FVL占APCR病因的95%，是APCR的主要原因。系统评价与Meta分析已表明，FVL显著增加RSA的风险［70］。然而，从流行病学角度考虑，FVL在中国人群中几乎不存在［71］。经专家研讨，不推荐常规对RSA患者筛查FVL，但可出于临床试验的目的，对URSA患者筛查FVL以明确是否存在APCR。

推荐意见22：不推荐临床实践中常规对RSA患者进行纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）筛查，但可出于临床试验的目的对URSA患者进行筛查（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.62分）。

解读：PAI-1为组织纤溶酶原激活物（tissue type plasminogen activator，t-PA）的抑制物，PAI-1与t-PA结合抑制纤溶酶原激活，导致纤溶功能下降，引起血液高凝状态，诱发血栓形成［72］。然而，PAI-1活性异常在临床中较为罕见，尚缺乏充分证据PAI-1与RSA的相关性。经专家研讨，本共识不推荐常规对RSA患者进行PAI-1活性筛查，但可出于临床试验的目的，对URSA患者筛查PAI-1活性。

推荐意见23：不推荐临床实践中常规对RSA患者进行血浆凝血酶活性及凝血酶原基因突变检测，但可出于临床试验的目的对URSA患者进行筛查（证据水平：3b；推荐级别：B；同意度：9.38分）。

解读：凝血酶原基因突变可导致凝血酶异常激活，增加血栓形成风险。研究发现该基因突变与RSA相关，但该突变仅存在于在白种人中，中国人群中非常罕见［73］。经专家研讨，本共识不推荐常规对RSA患者进行血浆凝血酶活性及基因突变检测，但可出于临床试验的目的，对URSA患者进行筛查。

3.4.5  关于解剖因素的筛查

推荐意见24：推荐对所有RSA患者进行生殖道三维超声检查，如无法开展，可考虑进行常规超声检查（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.88分）。

解读：生殖道解剖异常可分为先天性解剖异常和获得性解剖异常，前者包括纵隔子宫、弓形子宫、单角子宫、双角子宫等［74］，后者包括宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫肌瘤等。研究表明，高达13.3%的RSA患者存在先天性子宫结构异常，其中纵隔子宫最常见，其次是单角子宫、双角子宫［75］。单角子宫和弓形子宫不增加RSA风险，但纵隔子宫和双角子宫显著增加RSA风险［76-77］。获得性子宫结构异常，如子宫肌瘤、子宫内膜息肉与RSA关系不明确［78-79］，宫腔粘连可能增加偶发性自然流产的风险，但与RSA相关性不明确［80］。因此，目前针对RSA患者的解剖学筛查，主要目的在于识别潜在的先天性解剖异常。已有充分的证据表明，三维超声对于生殖道先天性解剖异常的检出率高于常规超声和子宫输卵管造影［81］。考虑到我国的实际情况，经专家研讨，推荐对所有RSA患者进行生殖道三维超声检查，如果所在机构无法开展，可考虑进行常规超声检查。

推荐意见25：推荐对所有RSA患者在孕前黄体中期及妊娠10周后进行超声多普勒检查，评估双侧子宫动脉血流动力学，包括搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（blood flow resistance index，RI）和收缩期峰值/舒张末期流速（peak uterine artery systolic/end-diastolic velocity，S/D），但必须建立本单位的参考值范围（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：8.97分）。

解读：子宫动脉血流动力学参数与RSA具有一定的相关性，但证据有限。小样本病例对照研究发现，RSA患者双侧子宫动脉平均PI、RI、S/D值相比健康孕妇升高［82］。经专家研讨，对于RSA患者，建议在孕前黄体中期评估双侧子宫动脉血流动力血参数，以判断容受期子宫内膜血供情况，同时可在妊娠10周后每2～4周评估1次，判断妊娠期子宫胎盘血供情况。然而，由于彩色超声多普勒仪器型号不同、检查者的操作差异，不同机构之间子宫动脉血流动力学参数的参考值无法统一，开展该检查项目的医疗机构需建立本单位的参考区间。

推荐意见26：推荐对于有反复宫腔操作史、子宫颈手术史、晚期自然流产史或早产史的RSA患者，在妊娠期加强子宫颈形态学评估，以便及时发现子宫颈机能不全（证据水平：3a；推荐级别：B；同意度：9.71分）。

解读：子宫颈机能不全与晚期自然流产或早产关系密切，常表现为无痛性子宫颈扩张，伴完整的羊膜囊和存活胎儿娩出，伴或不伴有胎膜早破，无明显子宫收缩［83］，但通常不会引起早期RSA。反复宫腔操作、子宫颈手术会增加子宫颈机能不全的风险。目前，子宫颈机能不全尚无公认的诊断和识别方法，超声检查可能对子宫颈机能不全具有一定的提示作用，如出现妊娠16~24周前子宫颈长度≤25 mm，提示子宫颈机能不全［84］。经专家研讨，本共识推荐对于有反复宫腔操作史、子宫颈手术史等危险因素的患者以及有晚期自然流产史或早产史等临床表现的患者，在妊娠期加强子宫颈形态学评估，以便及时发现子宫颈机能不全。

3.4.6  关于内分泌因素的筛查

推荐意见27：推荐对合并异常子宫出血、闭经、痤疮、多毛等生殖内分泌疾病临床表现的RSA患者进行早卵泡期性激素检测，包括卵泡刺激素（follicular stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estrogen，E2）、孕酮（progestogen，P）、睾酮（testosterone，T）和催乳素（prolactin，PRL）（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.79分）。

解读：多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）可显著增加女性自然流产风险，但机制不明确，可能与胰岛素抵抗、糖耐量异常、高雄激素血症有关［85-86］；PRL水平异常与RSA风险相关，高催乳素血症可能增加RSA风险［87］。然而，PCOS、高催乳素血症等生殖内分泌疾病均会合并异常子宫出血、闭经、痤疮、多毛等临床表现，对于合并上述临床表现的RSA患者进行早卵泡期性激素筛查有助于原发病的诊断。对于平素月经规律的RSA患者，进行基础性激素检查并不能获益，ESHRE、RCOG的指南和专家共识均明确不推荐常规对RSA患者常规进行FSH、PRL、LH、T检测［8，11］。

推荐意见28：推荐对所有RSA患者进行抗米勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）检测（证据水平：3b；推荐级别：B；同意度：8.62分）。

解读：病例对照研究表明，在校正年龄的影响后，RSA患者中卵巢储备功能下降的风险更高［88］。然而，目前无法评估卵巢储备功能与RSA的相关性。经专家研讨，结合我国生育力下降的国情，推荐出于保护生育力的目的对所有RSA患者进行AMH检测，以指导后续的治疗。

推荐意见29：推荐对所有RSA患者进行甲状腺髓过氧化物酶抗体（anti-thyroidperoxidase antibodies，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）筛查（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.82分）。

解读：已有充分的证据表明，TPOAb和TGAb阳性与RSA关系密切［89-90］。本共识推荐对所有RSA患者进行TPOAb和TGAb筛查。

推荐意见30：推荐对所有RSA患者进行甲状腺功能检测，包括三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.82分）。

解读：甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进与RSA具有潜在的相关性［91-92］，且这些疾病都属于慢性病，需要在妊娠期进行规范化管理。T3、T4、FT3、FT4、TSH是常用的甲状腺功能检查指标。本共识推荐对所有RSA患者进行甲状腺功能检查。

推荐意见31：推荐对有PCOS、糖尿病、肥胖等糖代谢异常高风险因素的RSA患者进行空腹血糖、葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）和胰岛素释放试验检查（证据水平：3b；推荐级别：B；同意度：9.68分）。

解读：胰岛素抵抗、糖耐量异常是PCOS患者发生RSA的危险因素［85，93］。研究发现，RSA患者中胰岛素抵抗的比例高于健康孕妇［94-95］。PCOS、糖尿病、肥胖均为胰岛素抵抗等糖代谢紊乱的高风险人群。经专家研讨，推荐对合并PCOS、糖尿病、肥胖的RSA患者进行空腹血糖、OGTT和胰岛素释放试验检查，以明确是否存在胰岛素抵抗等糖代谢紊乱，从而及时干预、改善妊娠结局。

3.4.7  关于感染因素的筛查

推荐意见32：不推荐通过白带常规、支原体、衣原体、优生四项等生殖道感染指标筛查判断RSA的病因（证据水平：2a；推荐级别：B；同意度：9.5分）。

解读：母体生殖道感染可能导致胎儿或胎盘感染从而导致偶发的自然流产、早产等不良妊娠结局，但与RSA没有明确的关联［96-97］。对于RSA患者，可出于孕前保健的目的筛查生殖道感染指标，但这些指标异常不能作为RSA的病因。

3.4.8  关于男方因素的筛查

推荐意见33：不推荐对RSA患者的配偶常规进行精液常规、精子形态检查，但可对其配偶的精子进行DNA碎片指数（DNA fragmentation index，DFI）评估（证据水平：2b；推荐级别：B；同意度：8.65分）。

解读：研究表明，精子DFI与自然流产有关［98］，RSA患者配偶的精子DFI明显高于对照组女性的配偶［99］。目前尚无证据表明精液常规、精子形态检查结果与RSA相关，也无证据表明对配偶精液异常指标进行干预能改变预后。经专家研讨，本共识不推荐对RSA患者的配偶常规进行精液常规、精子形态检查，但可出于解释病因的目的对其配偶的精子DFI进行评估。

3.4.9  RSA患者再次妊娠风险评估

推荐意见34：对于RSA患者，推荐使用预测工具进行再次妊娠丢失风险评估（证据水平：2b；推荐级别：B；同意度：9.15分）。

解读：RSA患者再次妊娠风险评估具有重要意义，可指导后续诊疗计划的制订。由于RSA病因复杂、缺乏高质量的临床队列，既往针对这一问题缺乏有效的应对方案，且由于国内外RSA诊断、检查方法不同，少数国外制订的预测模型并不适用于我国的临床实践［100-101］。我国一项基于3387例RSA患者的回顾性队列研究构建并验证了RSA再次妊娠丢失风险预测模型，该模型纳入了年龄、既往流产次数、LA、aCL IgM、aPS/PT IgM、anti-dsDNA、PagT、TT和子宫动脉S/D共9项指标，具有良好的区分度和校准度，对中国人群具有很好的适用性［102］。经专家研讨，本共识推荐使用该预测工具评估RSA患者再次妊娠丢失风险。

4  RSA的病因分级筛查策略

RSA的病因复杂，且存在较大的异质性，可用于病因筛查的项目繁多［103-105］。尽管本共识已经对RSA病因筛查的项目进行了较为详细的推荐，但不同医疗机构实际可开展的检查项目不尽相同，且对于首诊的RSA患者即开展全部的检查，亦带来较严重的经济负担。针对这一问题，经专家研讨，一致同意根据检查项目的检出率、证据级别的强弱、我国的实际情况对RSA的病因筛查项目进行分级（证据水平：5；推荐级别：D；同意度：9.74分）。

本共识将RSA的病因筛查项目分为三级，其中一级项目为基础项目，符合条件的RSA患者均应在首诊时进行筛查，阳性结果可用于判断RSA的病因；二级项目为进阶项目，推荐对完成一级项目筛查且无阳性发现的RSA患者进行筛查，阳性结果也可用于判断RSA的病因，只有完成一级和二级项目筛查且无阳性发现的患者才可诊断为URSA；三级项目为临床试验项目，不推荐在临床实践中常规对RSA患者进行筛查，仅限于在获得医学伦理委员会审批及患者知情同意的基础上，在有资质的医疗机构的监督下基于临床试验的目的开展。病因筛查项目分级的依据见表2，具体的分级方案见表3。

利益冲突  专家组所有成员均声明不存在利益冲突

参考文献

来源：上海市医学会妊娠免疫专科分会，全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会，复发性流产病因分级筛查临床实践中国专家共识编写组.复发性流产病因分级筛查临床实践中国专家共识（2025年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1111-1123.

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