作者：赵爱民，李明阳，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是妇产科常见的妊娠并发症之一，其发生率达到妊娠总数的1%～5%［1］。关于RSA的病因，虽然经过多年研究，临床上仍有40%～50%的患者运用目前的医疗手段无法明确病因，这类流产称为不明原因RSA（unexplained RSA，URSA）。由于病因及发病机制不明，目前临床上尚缺乏针对URSA的国际公认的诊断标准及有效的治疗方法。因此，针对URSA病因学及发病机制以及诊疗方法的探索长期以来始终是生殖医学领域亟待解决的重要课题。

1  URSA的定义

国际上对于RSA的定义尚未完全统一，差别主要在流产发生的孕周、流产的次数、流产的发生是否连续以及是否包括生化妊娠等。我国专家共识建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠［2］。对于同种免疫型RSA，为避免过度诊断，建议为3次及以上。RSA的病因复杂且异质性强，已知的病因主要包括染色体或基因异常（包括父母双方和胚胎、胎儿染色体或基因异常）、女性生殖道解剖结构异常、自身免疫性疾病或自身免疫异常、易栓症、内分泌异常等［3］。排除以上已知病因的RSA称为URSA。从定义上来看，URSA的诊断仍然采用排除法，尚缺乏国际公认的统一标准。

2  URSA的发病机制

从移植角度讲，子宫类似于其他免疫豁免器官，对于胚胎或胎儿来说是一个极其重要的免疫豁免场所。生殖免疫学的观点认为，妊娠的建立与维持依赖于正常母胎免疫耐受格局的形成，即母体免疫系统对胚胎抗原的免疫豁免，而母胎免疫耐受格局的形成失败或被破坏是URSA发生的主要发病机制［4］。妊娠是一种特殊的同种异体移植生理过程。携有父系来源的滋养细胞抗原对于母体的免疫系统来说是一种外来抗原，正常妊娠时母胎界面子宫蜕膜中的免疫微环境能很好地识别滋养细胞抗原，并通过精准的免疫调节机制，形成有利于胚胎种植及生长发育的母胎免疫耐受状态，从而维持妊娠，一旦这种免疫耐受状态被破坏，即可启动一系列免疫排斥反应，临床上可表现为反复流产等疾病，这就是同种免疫型RSA的病理生理基础［4］。因此，也有学者将URSA称做同种免疫型RSA。

目前许多研究证据证实，子宫内膜和蜕膜中存在丰富的免疫活性细胞以及复杂而精准的免疫调节机制，母胎界面存在包括蜕膜基质细胞、血管内皮细胞以及蜕膜免疫细胞如自然杀伤（natural killer，NK）细胞、T细胞、巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）以及滋养细胞等众多种类细胞，这些细胞及其分泌的细胞因子之间时刻进行着精密的交互对话，在正常情况下可产生有利于胚胎着床和生长发育的免疫微环境，如NK细胞杀伤活性下降、产生Th2型免疫反应、调节性T细胞数量增加、MDSCs数量增加和抑制能力升高、趋化因子谱的改变、滋养细胞适度浸润等。这一系列变化均是妊娠免疫耐受建立和维持的基础，而任何一个环节出现异常，则可能导致母胎免疫耐受格局遭破坏而失衡，进而引发免疫排斥反应，造成妊娠物被视为异体移植物而排斥，临床上即表现为流产等不良妊娠结局［5-10］。然而，由于母胎界面多种细胞与细胞因子之间的相互作用在时间和空间上的复杂性，目前的研究方法存在很大的局限性，因此难以完全真实地模拟母胎界面的实时状态。尽管目前研究取得了许多进展，但URSA的确切病因及免疫发病机制仍未完全阐明，这也是目前生殖免疫领域研究的热点和难点，是亟待解决的重要科学问题。解决这一科学问题对于补充和发展免疫耐受理论，阐明母胎免疫耐受的形成机制以及URSA等疾病的发病机制，寻找并建立相应的治疗靶点无疑具有重要价值。

值得一提的是，URSA的诊断是基于目前的医学研究和检查手段上建立的，存在一定的局限性。有一些潜在的未明确的可能致病因素，如低比例嵌合体或单基因病（如致死性基因突变）的胚胎染色体异常、单核苷酸多态性导致的遗传易感性、种植窗偏移及分子标志物异常导致的子宫内膜容受性下降、未达到诊断标准的轻度高凝状态、氧化应激损伤、线粒体功能异常及慢性子宫内膜炎等未来有可能被证明与RSA的发生有关，目前诊断为URSA的患者，未来随着研究的不断进展，很有可能明确其病因，URSA的患病率会明显下降［11］。

3  URSA的病因筛查与诊断

迄今为止，对于URSA尚无国际公认的特异性的免疫学诊断标准，对其诊断仍然是采用排除法。只有在经过严格、系统和全面的病因学筛查，排除已知的所有病因后才考虑URSA的诊断。多数专家认为，为了避免过度诊断和偶然性，诊断URSA需符合下列条件：（1）与同一配偶连续发生3次及3次以上小于12周的妊娠丢失。（2）每次流产胚胎染色体核型正常。（3）无活产、早产、大于12周的妊娠丢失［2］。（4）自身抗体阴性。诊断URSA之前需要进行的筛查主要包括以下内容［2，12-15］。

3.1  非免疫因素筛查  （1）夫妻双方染色体核型分析，必要时可进行基因芯片检测，以排除夫妻双方染色体异常或基因异常。（2）解剖学检查，通过妇科检查、超声、宫腔镜以及腹腔镜等手段排除女性生殖道解剖学异常，如纵隔子宫、双角子宫、鞍状子宫、单角子宫、双子宫、子宫发育不良、子宫颈机能不全、宫腔粘连、黏膜下肌瘤等。并对患者子宫局部的血流动力学，包括子宫动脉和内膜下血流动力学进行评估。（3）对患者进行性激素［包括月经周期第2、3天的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、催乳素（PRL）和黄体高峰期的P水平］、甲状腺功能［包括三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）］和空腹血糖检查，必要时进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验，以排除内分泌因素导致的流产。（4）对患者的凝血功能进行检查，以排除患者是否存在血栓前状态（PTS）。凝血功能指标包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、 凝血酶原时间（PT）、 凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体、血小板聚集率等。有条件者可进行血栓弹力图、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅴ、凝血酶原活性以及凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）等血栓指标检测，必要时可进行遗传性PTS基因筛查。（5）血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平检测，以排除患者是否存在高同型半胱氨酸血症（Hhcy）。

3.2  免疫学因素筛查

3.2.1  自身抗体筛查  对于RSA患者，除了仔细询问是否存在明确的自身免疫性疾病［如抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病、干燥综合征、类风湿关节炎和系统性硬化症等］外，还需进行有关的实验室检查以排除患者是否存在潜在的血清学异常，如检测患者循环中是否存在抗核抗体［包括可提取性核抗原抗体（如SSA、SSB、U1RNP、抗核小体抗体等）、抗双链DNA抗体等］、标准抗磷脂抗体［包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体（aCL）IgG/IgM亚型、抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ抗体的）IgG/IgM亚型］、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗中性粒细胞抗体等以及检测红细胞沉降率、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平等。对于高度怀疑APS而标准抗磷脂抗体阴性者，在征得患者知情同意的情况下可进行非标准抗磷脂抗体的筛查，如aCL的IgA亚型、抗β2-GPⅠ抗体的IgA亚型、抗β2-GPⅠ结构域D1和D5位点抗体、抗磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物抗体（aPS/PT）等。

3.2.2  同种免疫异常的筛查  迄今为止，尚无国际公认的针对同种免疫型RSA特异的免疫学诊断标志物和标准。目前临床上采用的免疫学检测方法都是基于现有的研究证据设计的，如外周血T淋巴细胞亚群比例、NK细胞亚群比例和毒性、Th1/Th2/Th17细胞因子谱、人类白细胞抗原多态性、封闭抗体检测等。目前公布的RSA诊治指南和专家共识均不推荐对RSA患者开展这些免疫指标的检测，原因是尚无足够的证据表明这些指标可作为URSA诊断和疗效观察的指标，更深层次的原因是现有的研究和检测方法本身存在很大的局限性和不稳定性。此外，针对外周血的免疫学指标能否反映母胎界面的真实状况，也是争议的焦点。因此，临床上不建议对RSA患者常规进行外周血淋巴细胞亚群等免疫学指标的检查，除非在取得患者知情同意的情况下，开展临床研究才能进行［2，16-17］。对上述指标的解读应持十分谨慎态度，必须结合病史和其他检查结果进行综合评估，避免过度解读。

4  URSA的治疗

URSA的病因及发病机制尚不完全清楚，这给临床治疗带来极大困扰。目前临床上采用的治疗方法大多是基于现有的理论基础和研究证据而提出的，多是观察性、试验性或经验性治疗，如补充孕酮、抗血小板治疗、抗凝治疗、免疫调节、静脉输注免疫球蛋白（IVIG）和输注脂肪乳剂等。国内由于多方面的原因，存在过度治疗现象，尤其是免疫制剂的应用。这些治疗大都缺乏大样本、多中心、随机、双盲和对照研究，缺乏足够的循证医学证据证明其有效性，需要进一步进行临床研究加以验证。

4.1  期待治疗  期待治疗是基于URSA的免疫发病机制提出的，其理论基础是每次妊娠对于母体来说都是一次主动免疫过程，类似于注射疫苗，能够诱导母体免疫系统对滋养细胞抗原的识别，并产生免疫记忆，最终形成免疫耐受。多项研究表明，成功妊娠依赖于母体Treg细胞的扩增和功能增强。有假说认为，既往的妊娠可能为后续妊娠“预存”了部分对父源抗原特异性的Treg细胞［18］。当妊娠次数到达一定量的时候，即免疫次数足够时，即可诱导形成母体对滋养细胞抗原的耐受状态，不再产生免疫排斥反应，妊娠即可成功。临床也有观察到期待治疗URSA成功的案例［19］。但期待治疗尚缺乏足够的研究证据，也不适合我国的国情和家庭环境，临床上不建议采用。

4.2  抗凝、抗血小板治疗  理论上讲，母胎界面良好的血液供应是胚胎种植及其生长发育的重要保障，而URSA患者母胎界面的免疫损伤势必会损伤血管，造成血液供应障碍。因此，改善母胎界面的血液供应，将有利于胚胎着床及其生长发育，最终改善妊娠结局。研究发现，在孕前开始应用小剂量阿司匹林可以降低URSA患者子宫动脉和子宫内膜下血流阻力，改善患者子宫局部的血液供应和子宫内膜容受性，有利于提高伴有子宫血流动力学异常这一群体的妊娠成功率［20］。低分子肝素作为妊娠期首选的抗凝药物，同时具有免疫调节、促进滋养细胞浸润、保护血管内皮等作用，因此被逐渐应用于URSA的治疗。虽然一些观察性研究提示低分子肝素能够改善URSA患者活产率，但并未得到随机对照试验（RCT）研究证实［21］。对于URSA患者采用抗凝联合抗血小板疗法能否获益尚无足够的证据。如2014年发表的Meta分析发现，对于非遗传性易栓症的URSA患者，阿司匹林联合肝素治疗并不能改善其妊娠结局［22］。2015年一项发表在Blood的随机、对照、双盲试验提示，低分子肝素不能提高非易栓症的URSA患者的活产率［23］。目前国内外指南不推荐抗凝和抗血小板疗法常规用于URSA患者的治疗，其疗效需要更多的高质量临床试验加以验证。

4.3  孕酮  孕酮对正常妊娠的维持十分重要。研究发现，孕酮具有黄体支持、免疫抑制、增加子宫血流灌注、提高子宫内膜容受性和松弛子宫平滑肌等作用，在《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》中，孕酮被推荐作为RSA的治疗方法［24］。但迄今为止，关于补充孕酮是否可提高URSA患者再次妊娠的成功率，相关报道并不一致［16］，2023年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHER）更新指南，条件性推荐阴道使用黄体酮提高有3次或以上流产史的妇女后续妊娠的活产率［25］。这些研究结果上的差异可能与研究的对象、使用孕酮的种类、剂型、剂量、给药途径、给药时机等不同有关。因此，需要更多的大样本、多中心、随机、双盲和对照研究，进一步验证孕酮治疗URSA的有效性。

4.4  免疫治疗

4.4.1  主动免疫  采用丈夫或无关第三个体淋巴细胞主动免疫疗法开始于1981年，有一些小样本的随机对照临床试验证明其治疗URSA有效，但随后大多数的临床研究并未证实其有效性，由于其疗效的不确定性和潜在的不良反应风险如血源性感染等原因，该疗法近年来备受质疑，美国食品药品监督管理局（FDA）早在2002年就叫停了此疗法，国内很多机构也不再开展。英国皇家妇产科医师协会（RCOG）、美国生殖医学学会（ASRM）、ESHRE指南以及我国专家共识均不推荐对URSA患者采用此疗法［2］。因此，对URSA患者不建议采用淋巴细胞免疫疗法治疗，除非取得患者的知情同意，并进行规范的临床试验。

4.4.2  被动免疫

4.4.2.1  IVIG  虽然有研究发现IVIG具有降低NK细胞的细胞毒性、调节Th1/Th2免疫平衡、诱导调节性T细胞扩增、清除免疫复合物、清除活化的补体因子、干扰抗原提呈和中和促炎因子等免疫调节作用［26］，然而，既往关于IVIG治疗URSA的Meta分析结果均表明，IVIG并不能改善URSA患者再次妊娠结局。2023年ESHER更新指南中，条件性推荐在妊娠早期重复使用高剂量的免疫球蛋白可能会提高4次及以上不明原因流产的女性URSA患者的活产率［25］。但这个推荐建议是基于1项很小样本的临床研究得出的结果，是有条件推荐。因此，IVIG能否改善URSA患者再次妊娠结局还需要大样本、多中心的随机对照研究加以验证。由于IVIG属于血液制品，且价格昂贵，因此临床上应谨慎使用，最好在取得患者知情同意的情况下，进行规范的临床试验。

4.4.2.2  其他免疫抑制剂  目前也无足够的证据证明糖皮质激素（如泼尼松）、羟氯喹、环孢素、他克莫司等在URSA治疗中的有效性。基础研究表明，糖皮质激素具有调节Th1/Th2细胞因子平衡和对NK细胞等免疫抑制的作用，因此被广泛应用于URSA临床治疗。有随机对照试验发现，泼尼松联合阿司匹林和孕酮与单独使用低分子肝素2种方案均可改善URSA的妊娠结局［27］；联合泼尼松5mg/d +阿司匹林+低分子肝素治疗组的活产率显著高于阿司匹林+低分子肝素组［28］。另有队列研究也提示，阿司匹林、泼尼松和复合维生素三联疗法可提高URSA妊娠成功率［29］。然而，尚缺乏高级别的证据显示其针对URSA的有效性，还需要大样本、多中心的随机对照研究加以验证［30］。由于应用糖皮质激素可能增加早产、妊娠期高血压和糖尿病等妊娠并发症和合并症的风险，目前国内外指南并不推荐其常规用于URSA治疗。此外，目前尚无羟氯喹治疗URSA的临床数据，而对于环孢素和他克莫司的确切效果及安全性也仍需大样本的随机双盲对照研究验证［2］。

4.4.3  免疫调节

4.4.3.1  肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂  研究发现，TNF-α可能通过促进血栓形成和炎症因子释放而诱发流产。TNF-α拮抗剂主要用于强直性脊柱炎、重度类风湿关节炎以及严重银屑病等自身免疫病的治疗，目前也有学者将其用于治疗Th1/Th2细胞因子紊乱的URSA，然而尚无足够证据证明其对于URSA的有效性，RCOG等国际指南及我国的专家共识不推荐对于URSA患者常规进行抗TNF-α治疗，除非用于治疗原发病。

4.4.3.2  粒细胞集落刺激因子（G-CSF）  虽然基础研究发现G-CSF可刺激中性粒细胞增殖及分化为具有强大免疫抑制功能的多形核髓系来源的抑制细胞（MDSCs），抑制母胎界面的免疫反应，促进滋养细胞生长，诱导母胎免疫耐受格局的形成［31］，但G-CSF是否可改善URSA患者再次妊娠的结局存在较大争议。2019年发表的一项评估G-CSF治疗URSA的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究发现，G-CSF治疗组和安慰剂组之间妊娠结局差异无统计学意义，研究表明G-CSF治疗并不能改善URSA的妊娠结局［32］。2018年的ESHRE指南［16］和《自然流产诊治中国专家共识（2020年版）》［2］及2023年更新的ESHRE指南［25］均不推荐G-CSF用于URSA的治疗，因此，使用G-CSF治疗URSA患者的有效性需要更多高质量的研究进一步验证，不可盲目使用。

4.4.3.3  静脉输注脂肪乳剂  动物实验提示，静脉输注脂肪乳剂具有免疫抑制活性，少数观察性研究显示静脉输注脂肪乳剂可降低反复种植失败患者外周血NK细胞毒性，增加RSA患者的活产率。然而，目前尚缺乏前瞻性的随机、双盲、对照研究证明其效果。由于大剂量静脉输注脂肪乳剂有造成急性肾衰竭、心脏骤停、急性肺损伤、脂肪栓塞、静脉血栓栓塞等严重不良反应的危险［16］，目前所有指南和共识均不推荐脂肪乳剂用于URSA患者的治疗。

4.5  胚胎植入前非整倍体遗传学检测  胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）主要针对胚胎染色体异常这一潜在因素，通过囊胚活检，筛查胚胎是否存在染色体数目异常（如三体、单体），优先选择整倍体胚胎移植，以降低流产风险。PGT-A适用于高龄女性（≥35岁）伴URSA，既往流产胚胎证实为非整倍体者；对于年轻女性（＜35岁）的URSA需排除其他病因后谨慎选择。然而，目前对于URSA患者从PGT-A中获益的研究仍然有限，随着基因组学、代谢组学、表观遗传学、线粒体功能测试和非侵入性PGT-A技术的持续进展，检测效率的提高和费用的降低，PGT-A可能有利于改善URSA患者的妊娠结局。目前的诊疗指南不推荐常规使用PGT-A作为URSA的治疗手段。2023年ESHER指南提出PGT-A可作为URSA的选择性干预手段，尤其适用于高龄或既往有流产物为非整倍体者。

总之，目前针对URSA尚缺乏公认有效治疗手段，主要原因是URSA的病因及发病机制尚不完全清楚，难以确立有针对性的治疗靶点。未来需要进一步明确URSA的确切病因和发病机制，从源头上寻找并建立相应的治疗靶点，这是达到治疗有效性的惟一途径。现有的治疗方法如补充孕酮、抗血小板治疗、抗凝治疗、免疫调节、IVIG和静脉输注脂肪乳剂以及PGT-A等需要进一步进行RCT研究加以验证。不可盲目使用，尤其是免疫抑制剂。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  赵爱民：选题撰写、文章修订；李明阳：查阅资料、撰写初稿

参考文献略

来源：赵爱民，李明阳.不明原因复发性流产的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1060-1064.

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