文献悦览 | 糖尿病母亲服用二甲双胍能否保护发育中的胎儿大脑？_

文献悦览 | 糖尿病母亲服用二甲双胍能否保护发育中的胎儿大脑？

2025-12-02

发表评论

研究背景：孕妇围产期糖尿病控制不佳与后代神经发育的不良结局有关，但是目前尚无干预措施减轻糖尿病对胎儿神经发育的影响。妊娠期糖尿病（GDM）和妊娠期2型糖尿病（T2DM）的一线治疗药物是胰岛素。因二甲双胍成本更低，无需自行注射，低血糖发生率低于胰岛素，在妊娠期也使用广泛。与胰岛素不同，二甲双胍以原型穿过胎盘，胎儿暴露浓度基本与母体相当。在临床前研究模型中，二甲双胍通过抑制神经炎症和减少细胞凋亡，减轻脑瘫的脑损伤，还可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）逆转自闭症样行为。因此，二甲双胍有可能挽救子宫内暴露于高血糖环境对胎儿的有害影响。《American Journal of Obstetrics and Gynecology》近期发表的一项研究发现¹，糖尿病孕妇服用二甲双胍可降低胎儿大脑氧化应激标志物水平，可能具有神经保护作用。特别邀请南方医科大学珠江医院陈宏教授进行解读。

研究方法

对一项随机对照试验的孕妇血清样本进行了巢式病例对照研究。这项随机对照试验，“妊娠期显性2型糖尿病医疗优化管理”（MOMPOD）研究，比较了二甲双胍（1000mg，每日两次）+胰岛素（二甲双胍组）与安慰剂+胰岛素（安慰剂组）治疗围产期T2DM或GDM的效果。从孕24-30周采集的孕妇血清中提取出源自胎儿神经元并穿过胎盘进入母体血液的细胞外囊泡，采用ELISA方法对囊泡内沉默调节蛋白-1（SIRT-1；氧化应激）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α；神经炎症）以及B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（BAX；细胞凋亡）进行定量分析。采用广义线性模型评估二甲双胍治疗对胎儿神经元标志物的影响。在另一组自愿终止妊娠的孕妇中验证了囊泡和胎儿脑组织内生物标志物浓度之间的相关性。

研究结果

1.受试者特征

按胎儿性别均衡配对，每组40例。受试者以西班牙裔为主（68%），经产妇占多数，仅25%受过高中以上教育。两组在炎症或氧化应激危险因素（如BMI、吸烟或低剂量阿司匹林治疗）方面无显著差异。

2.二甲双胍治疗与胎儿神经来源细胞外囊泡蛋白浓度

分析显示，宫内暴露于二甲双胍与胎儿神经源性细胞外囊泡中的SIRT-1显著升高39%相关（b=0.331，95%CI [0.023,0.640]，p=0.039），TNF-α和BAX在两组间均无显著差异（图1）。

图1 各治疗组中每个对数生物标志物的估计边际均值

二甲双胍的治疗效应在男性和女性胎儿之间存在显著差异：男性胎儿神经源性细胞外囊泡SIRT-1较女性胎儿显著升高86.5%（b=0.623，95%CI [0.345,0.900]，p<0.001），BAX显著高于女性胎儿34.5%（b=0.298，95%CI [0.133,0.463]，p <0.001），TNF-α相对于女性胎儿显著降低 28.6%（b=-0.337，95%CI [-0.524,-0.149]，p<0.001）（图2）。

图2 胎儿性别和治疗组中每个对数生物标志物的估计边际均值

3.孕妇血清中胎儿神经源性细胞外囊泡生物标志物与胎儿脑组织蛋白浓度的相关性

胎儿神经源性细胞外囊泡中SIRT-1、TNF-α浓度与相应的胎儿脑组织浓度显著相关。

点评

陈宏教授

既往研究发现，孕妇糖尿病与胎儿较低的SIRT-1浓度有关，SIRT-1水平降低可能导致认知障碍和大脑可塑性降低。这项研究表明，与安慰剂组相比，患有T2DM/GDM的孕妇接受二甲双胍治疗后，胎儿神经源性细胞外囊泡中SIRT-1浓度升高。细胞外囊泡SIRT-1浓度与配对胎儿脑组织SIRT-1水平密切相关，反映了胎儿脑组织中SIRT-1的升高。SIRT-1通过促进神经元分化和防止线粒体丢失，对发育中的胎儿大脑有益。孕妇血液循环中胎儿神经源性细胞外囊泡SIRT-1浓度可作为评估胎儿脑组织SIRT-1的一种有效且非侵入性的生物标志物，为临床医生对糖尿病孕妇的管理进行风险-效益分析提供了更多信息。

这项研究存在一些局限性。比如，未评估孕妇高血糖和胎儿胰岛素水平，因此无法确定这些因素是否影响了生物标志物的浓度。该研究提取的主要是来自神经元的细胞外囊泡，而TNF-α主要在胶质细胞中表达，目前尚无针对胶质细胞来源细胞外囊泡的特异性外周标志物，可能限制了检测与二甲双胍治疗相关的TNF-α显著差异的能力。尽管研究结果在不同胎儿性别中具有一致性，但样本量仍相对有限，可能不足以检测临床前模型中提示的与性别相关的二甲双胍治疗效应差异。

目前关于宫内二甲双胍暴露对后代长期神经发育的证据大多样本量不足，或是基于观察性队列研究而非随机对照试验，既未证实其神经保护作用，也未证实其有害作用。未来应开展样本量充足、具备长期神经发育结局的随机研究，进一步研究以明确二甲双胍的潜在神经保护作用。

注意：二甲双胍在中国尚未获批妊娠期糖尿病适应症。本文仅供医疗卫生专业人士学术交流。

专家简介

陈宏教授

南方医科大学珠江医院内分泌代谢科主任、内分泌代谢病学教研室主任、体重管理中心主任、主任医师、教授、医学博士、学术型博士生导师、博士后合作导师
广东省糖尿病防治中心执行主任
中华医学会内分泌学分会常务委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
广东省医学会糖尿病学分会主任委员
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主任委员
中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会常务委员
广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会主任委员
广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会主任委员
广东省卫生经济学会慢病与医养分会会长
广东省医学会内分泌学分会常务委员、第八、九届副主任委员
广东省医师协会内分泌代谢科医师分会常务委员、第一、二届副主任委员
广东省医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病工作委员会副主任委员
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会副主任委员
中华医学会内分泌学分会脂代谢学组副组长、肥胖学组委员
中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组、胰岛调控与再生医学学组委员
中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常务委员
中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会常务委员

参考文献

[1]Am J Obstet Gynecol. 2025 Oct 21:S0002-9378(25)00763-X.

CN-MET-00136 有效期到2027年11月26日

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