作者：张超，天津市人民医院/南开大学第一附属医院神经外科；张仁坤，武警特色医学中心神经外科

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）是一种特殊类型的颅内出血性疾病，老年人多见。流行病学数据显示，全球CSDH的发病率在过去几十年内持续攀升。有研究预测，到2030 年，其发病率将超过脑肿瘤成为神经外科最常见的疾病。CSDH的发病机制尚未完全阐明，颅脑损伤是最重要的原因，炎症反应、异常血管新生、纤溶亢进等病理生理过程在发展中起关键作用。基于其核心病理过程，糖皮质激素、阿托伐他汀及氨甲环酸等药物被应用于CSDH的治疗。本文简要概括CSDH的发病机制及药物治疗的最新进展。

1. CSDH病理机制的认知演进

CSDH的病理形成涉及复杂的多因素交互作用，其动态发展机制至今尚未完全阐明。自19 世纪中期起，该疾病的认知经历了三个重要发展阶段，逐步构建起现代病理学框架。

1.1 经典理论奠基期 

1857 年，Virchow首次以“颅内出血性硬脑膜炎”描述CSDH，开创性地提出慢性炎症反应导致新生血管增生与纤维蛋白渗出的病理假说。至20 世纪初，随着临床观察的深入，Trotter 于1914 年突破性地将创伤因素纳入发病机制研究，提出桥静脉损伤假说，但该理论因无法解释创伤与症状出现的潜伏期矛盾而引发争议。

1.2 细胞生物学突破期 

Inglis 在1946 年发表的组织病理学研究具有里程碑意义，其发现硬脑膜内衬的特殊结缔组织细胞群（现称硬脑膜边界细胞），其具有双重生物学特性：巨噬细胞样吞噬功能和成纤维细胞分化潜能。这一发现不仅揭示了血肿包膜形成的组织病理学基础，更确立了CSDH现代研究的理论基石。

1.3 分子病理学整合期 

近20 余年的研究整合多学科证据提出“炎症反应- 异常血管生成- 纤溶亢进”三位一体的循环放大模型。该模型认为：亚临床创伤导致硬脑膜边界细胞层机械性离断，触发级联式炎症反应，通过释放血管生成因子诱导病理性新生血管形成。这些结构异常的微血管网络具有持续渗漏特性，与局部纤溶亢进共同构成自我维持的病理循环。

2. CSDH动态发展的三阶段病程

2.1 始动期（创伤触发） 

单次/ 多次亚临床创伤导致硬脑膜边界细胞层完整性破坏，伴随脑脊液- 血液混合渗漏至硬膜下腔。损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）激活固有免疫，启动IL-6、TNF-α 等促炎因子风暴，募集单核/ 巨噬细胞及成纤维细胞。

2.2 潜伏期（病理循环建立） 

特征性病理改变包括：血管生成因子介导的异常血管新生、基质金属蛋白酶驱动的细胞外基质重塑、组织型/ 尿激酶型纤溶酶原激活剂系统引发的纤溶亢进。此阶段血肿包膜形成“生物反应器”，通过正反馈机制持续扩大血肿体积，但可通过颅内代偿维持无症状状态。

2.3 失代偿期（临床症状显现） 

当血肿体积超过颅内代偿极限时，出现特征性神经系统症状。值得注意的是，部分病人可跳过潜伏期直接进入失代偿状态，提示个体间存在显著病理生理异质性。

3. CSDH“炎症反应- 异常血管新生- 纤溶亢进”发病机制

3.1 炎症反应 

CSDH的炎症级联反应呈现复杂的多细胞协同调控特征，涉及中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞等免疫细胞的动态浸润。这些细胞通过分泌白细胞介素、趋化因子、集落刺激因子等细胞因子家族成员，构建起精密的炎症调控网络。血肿微环境呈现独特的“双相调节”现象：相较于外周血清，血肿液及包膜组织中促炎因子与抗炎因子均呈现显著升高，且其浓度比值随病程进展呈现动态演变，提示CSDH炎症反应具有时空特异性调控特征。

3.2 异常血管新生 

CSDH特征性、病理性新生血管呈现显著结构缺陷：单层内皮细胞排列紊乱、紧密连接复合体缺失、基底膜不连续及周细胞覆盖不足。这种“渗漏型”微血管架构导致持续性血浆渗出与微出血，其形成受多重血管生成因子的精密调控。

3.2.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是一个由7 个生长因子组成的家族，是最重要的促血管生成因子。VEGF 家族的所有成员共享一个共同的结构域，共享两个酪氨酸激酶受体。研究表明，与外周血和脑脊液相比，CSDH血肿液VEGF浓度显著升高。

研究表明，VEGF主要由血肿液里中性粒细胞、浸润巨噬细胞、CSDH包膜中血管内皮细胞生成，其借助VEGFR1/2 受体，激活下游多条信号通路：Ras/MEK/ERK 通路，此通路可促使内皮细胞增殖并推动其迁移；PI3K/Akt 通路，该通路能增强细胞存活能力；Src 激酶则负责介导血管通透性的调节。VEGF过度表达可引发血管生成活动加剧，促使血管通透性上升，这一表现恰好与CSDH持续再出血的症状相契合。

3.2.2 血管生成素（angiopoietin，Ang） 是一组参与调节血管生成和血管通透性的生长因子，分为Ang-1和Ang-2，两者具有相同的酪氨酸激酶受体，但对血管生成的作用相反。在正常且发育成熟的血管床里，Ang-1 维持在较高水平，此时微血管网络状态稳定，血管渗透性处于较低程度。CSDH血肿液过度表达Ang-2，加速新生血管的病理学重构。

3.2.3 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP） 是一类锌离子依赖的蛋白水解酶家族，主要由内皮细胞分泌，在血管生成中起着至关重要的作用，在几乎所有涉及炎症的疾病中均可观察到MMP的表达增加。一项研究表明MMP-8和MMP-9可能是导致脆弱、渗漏毛细血管形成的重要因素。MMP通过降解血管基底膜和血管内皮细胞间的连接蛋白，使血管内皮细胞的紧密连接打开，从而增加血管的通透性。同时，MMP还可以调节趋化因子和细胞因子的活性，间接招募炎症细胞。这些炎症细胞在到达血肿部位后，会释放更多的细胞因子和炎症介质，进一步加重炎症反应，形成恶性循环，促进慢性硬膜下血肿的发展。

3.3 纤溶亢进 

CSDH的一个重要特征就是慢性出血，这涉及两个关键的生物分子过程：凝血和纤溶。研究发现，CSDH血肿液含有大量纤维蛋白原降解产物，这可能是慢性出血和血肿液不凝固的原因之一。在纤溶亢进状态下，纤溶酶原激活物大量生成或其抑制物减少，使得纤溶酶原被大量激活为纤溶酶。纤溶酶具有强大的蛋白水解作用，能迅速降解纤维蛋白，使血凝块无法稳定形成或已形成的血凝块过早溶解，血液不能有效凝固，出血持续进行。

同时，血管损伤后会启动一系列修复机制，包括血小板聚集、纤维蛋白沉积等。纤溶亢进时，过度的纤溶作用会破坏血小板聚集形成的血栓以及早期的纤维蛋白沉积，影响血管内皮细胞的修复，使得受损血管难以愈合，持续出血。

4. CSDH药物治疗研究

随着对CSDH病理机制认识的深化，药物治疗已从传统辅助手段发展为多模态治疗体系的重要组成部分。基于循证医学的阶梯式治疗策略主张：对神经功能稳定的患者优先实施药物干预；对手术高危或复发患者，则采用围术期药物强化方案。基于“炎症反应-异常血管生成- 纤溶亢进”发病机制，开发了糖皮质激素、阿托伐他汀及氨甲环酸等为主的药物治疗方案。

4.1 糖皮质激素 

基于CSDH病理过程中炎症反应的关键作用，糖皮质激素凭借其强大的抗炎特性成为重要治疗选择。其通过抑制炎性细胞浸润和促炎因子释放的双重机制，在CSDH病理进程中发挥调节作用。地塞米松作为代表性糖皮质激素，其临床应用经历了从经验性使用到循证验证的学术历程。自1962年Ambrosetto 首次报道皮质类固醇成功治愈4 例非手术CSDH患者以来，糖皮质激素治疗逐渐进入临床视野。

Bender 于1974 年开展的队列研究证实，在185 例患者中，75 例通过口服强的松或其等效剂量地塞米松实现临床治愈，这一发现为后续研究奠定了重要基础。尽管多项前瞻性和回顾性队列研究的系统综述证实，地塞米松治疗可显著促进血肿吸收，但近年来高质量随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）揭示的疗效争议值得关注。

2020 年多中心RCT显示，地塞米松组虽降低血肿复发率，但改良Rankin量表评分提示神经功能预后劣于安慰剂组。更值得关注的是，2023 年地塞米松对照手术治疗的RCT研究，因药物组并发症发生率显著增高而提前终止，这提示传统大剂量方案的临床风险需重新评估。基于上述安全性考量，新型治疗方案探索成为研究焦点。最新临床观察发现，小剂量地塞米松联合他汀类药物可显著提升血肿吸收率，且未增加不良反应风险。

未来研究应着重解决三个关键问题：最佳剂量窗的确定；治疗时程优化；生物标志物指导的个体化治疗。

4.2 阿托伐他汀 

作为选择性3- 羟基-3- 甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶竞争性抑制剂，阿托伐他汀通过阻断甲羟戊酸代谢通路，显著抑制肝脏胆固醇的生物合成。近年研究揭示其治疗价值已超越单纯降脂作用，在血管重塑与炎症调控中展现出独特优势：通过上调内皮祖细胞CXCR4/SDF-1信号轴促进新生血管形成；抑制NF-κB核转位，降低IL-6、TNF-α 等促炎因子表达。

一项多中心、随机化、采用安慰剂对照的双盲Ⅱ期临床试验评估阿托伐他汀用于治疗CSDH患者时的安全性与有效性，共招募200 例患者，被随机分为两组，一组接受20 mg 阿托伐他汀治疗，另一组服用安慰剂，治疗周期均为8 周；结果发现，与接受安慰剂的患者相比，阿托伐他汀在减少血肿体积和改善患者神经功能方面安全有效，在16 周的随访期间，阿托伐他汀的治疗效果仍然持续。

尽管临床证据积极，但需警惕他汀类药物特性带来的挑战：肌病发生率与剂量相关性；肝功能异常风险；与抗血小板药物的代谢交互作用。目前研究提示，采用负荷剂量序贯降阶梯方案可能平衡疗效与安全性。

4.3 氨甲环酸（Tranexamic acid，TXA） 

作为赖氨酸合成衍生物，通过双重机制干预纤溶系统：竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合，阻断纤溶酶原激活为纤溶酶；直接结合纤溶酶活性位点，降低纤维蛋白降解速率。这种独特的“抗纤溶- 血管保护”双重特性，使其在CSDH治疗中展现出特殊价值。临床转化始于2000 年的个案报道：1 例血液透析相关复发性CSDH患者，经三次手术失败后接受TXA治疗，实现血肿完全吸收。

在一项调查中，奥地利、德国和瑞士45%的临床医生会考虑对CSDH患者进行TXA治疗。然而，一个潜在的担忧是，TXA主要用于通过阻断创伤患者的高纤溶状态来控制出血，其可能导致CSDH患者的血栓并发症。这种治疗矛盾提示需要建立精准的风险分层体系：基于血栓弹力图的个体化用药；动态监测血浆纤溶酶- 抗纤溶酶复合物水平。

5. 总结和展望

CSDH 的病理生理学研究已形成突破性认知框架：该疾病本质上是神经炎症反应、病理性血管生成与局部纤溶亢进三者构成的“恶性三角”动态平衡失衡所致。CSDH 病理进程中存在由巨噬细胞极化异常、VEGF过表达及组织型纤溶酶原激活物/ 纤溶酶原激活物抑制剂系统失调共同驱动的级联反应，形成持续进展的正反馈环路。在临床转化层面，尽管以糖皮质激素（地塞米松）、HMG-CoA还原酶抑制剂（阿托伐他汀）及抗纤溶药物（氨甲环酸）为代表的药物治疗方案展现出潜在疗效，但现有临床证据仍存在显著异质性。

未来研究亟需在以下维度实现突破：构建多组学整合的CSDH分子分型体系，阐明微环境时空异质性；开发基于生物标志物的精准治疗决策系统。本研究领域的纵深发展将最终推动CSDH治疗从经验性用药向分子靶向治疗的范式转变。

来源：张超,张仁坤.慢性硬膜下血肿发病机制和药物治疗的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(09):562-565.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.09.011.