作者：卫世有，宋炯，吕欣，同济大学附属上海市肺科医院麻醉科

目前术后的多模式镇痛方案集中在术后 48 h内，常表现为依赖阿片药物的患者自控镇痛泵。区域阻滞具有疗效确切的优点，但碍于普通局麻药的作用时限，尽管添加了辅剂但作用时间难以超过24 h。随着急性疼痛管理小组(acute pain service，APS) 的推广，为围术期全程镇痛提供了政策性框架。但近几年的数据显示，手术后 24 h 中至重度疼痛发生率高达48.7%，其中烧伤整形外科(73.1%)、胸外科(62.9%)、产科(62.0%)和骨科(54.1%)手术后中至重度疼痛发生率更高。

另一项大型回顾性分析报道肿瘤患者术后 48 h 和 72 h疼痛发生率分别是 80% 和 74%。术后急性疼痛是慢性疼痛的独立危险因素，慢性疼痛总体发生率约为 10%，风险人群术后慢性疼痛发生率约为12%，而乳腺癌术后 6 个月仍然存在切口痛的患者发生率为 52%。

面对这样的数据，不难发现手术患者具有超长效镇痛的需求。现阶段针对超长效镇痛没有明确的概念，但结合临床实际，从时间上需要提供 3 ～ 7 d 的可靠镇痛以满足术后急性期的恢复；从治疗上狭义的看需要一种长效的药物或技术能够满足 3 ～ 7 d 的镇痛需求。

1. 超长效镇痛的现状

1. 1 临床唯一可用的超长效镇痛药物: 布比卡因脂质体 

经多囊脂质体封装的盐酸布比卡因，在部分囊泡破裂时，药物仅从该破裂囊泡中释放，而未破裂的囊泡则保持其完整性，展现出显著的缓释特性。此过程导致布比卡因的释放时间延长，从而实现理想的缓释镇痛效果。该药作为国内第一个运用临床的超长效镇痛局麻药( 艾恒平，江苏恒瑞，2022 年 11月上市) ，无疑打破了超长效镇痛的僵局，具有里程碑的意义。

1. 1. 1 布比卡因脂质体的使用场景 

该药最早于2011 年获得美国 FDA 批准并上市，最初的适应证为局部浸润和肌间沟入路的臂丛神经阻滞，随着临床研究的深入，适应症逐渐放宽到成年人腹横筋膜、腘窝坐骨神经阻滞、收肌管阻滞和 股神经阻滞。研究者更将其运用到了胸部筋膜平面阻滞、锁骨上臂丛神经阻滞、星状神经节阻滞、竖脊肌平面阻滞、PENG 阻滞、腹直肌鞘阻滞、肋间神经阻滞、髂筋膜阻滞等。

1. 1. 2 布比卡因脂质体的疗效 

关于布比卡因脂质体的疗效，将最近 5 年发表在 TOP 期刊的高质量研究结果归纳如下。

1. 1. 2. 1 布比卡因脂质体在筋膜平面阻滞中的疗效 

Alfirevic 等对 194 例行机器人辅助二尖瓣修复术患者按照 1∶ 1 分为普通和布比卡因脂质体的混合物行前锯肌和胸大肌平面阻滞和常规治疗组，发现实验组对最初的 3 d 在疼痛评分、阿片药物需求和肺功能方面没有改善。Marciniak 等对 189 例行微创胸科手术的患者行胸大肌Ⅱ和前锯肌平面联合阻滞，发现在普通布比卡因中加入布比卡因脂质体并未提升术后镇痛和呼吸力学参数。

Liu 等对147 例在椎管内麻醉下行剖宫产手术的患者实施腹横筋膜平面阻滞，发现与单独使用普通布比卡因相比，使用布比卡因脂质体或普通布比卡因和布比卡因脂质体混合物的 TAP 阻滞在剖宫产后 24 h 提供了卓越的恢复质量，且术后 24 h 和 48 h 的疼痛评分较低但未达到最小临床重要性差异( MCID) 。

Habib等对 153 例椎管内麻醉剖宫产手术的患者进行术后评价，发现布比卡因脂质体 TAP 阻滞较椎管内阻滞镇痛具有更好的安全性和更少的并发症，但镇痛效果无差异。Nedeljkovic 等实施的一项多中心双盲研究对 186 例剖宫产手术实施 TAP，患者按照 1∶ 1 分为普通布比卡因和普通和布比卡因脂质体的混合物组，发现布比卡因脂质体联合盐酸布比卡因可使剖宫产后 72 h 的阿片消耗显著降低且安全性不劣于单用盐酸布比卡因。

Turan 等开展的一项多中心研究对 498 例行腹部大手术患者按照 1∶ 1 分组，分别行布比卡因脂质体 TAP 阻滞和普通硬膜外阻滞，发现 TAP 组术后最初 3 d 的静息疼痛评分非劣效于硬膜外阻滞镇痛，但需要更多的阿片类药物。Chevrollier 等对96 例行腹腔镜结直肠切除术的患者行 TAP 阻滞，1∶ 1 分为普通布比卡因和布比卡因脂质体组，发现布比卡因脂质体组并未提供更优越的术后镇痛。

Truong 等对 102 例行微创结直肠切除术的患者同样发现，发现布比卡因脂质体组并未提供更优越的术后镇痛。Fafaj 等对 164 例行腹壁重建术的患者行 TAP 阻滞，同样发现使用布比卡因脂质体TAP 进行开放腹壁重建没有明显的临床益处。一项纳入 16 项试验，涉及 1 287 例患者荟萃分析指出，当用于腹壁筋膜平面阻滞时，布比卡因脂质体和普通局部麻醉剂之间的镇痛效果相似。另一项纳入 13 项包括 TAP 阻滞和臂丛神经阻滞研究的荟萃分析指出，有限的证据表明，布比卡因脂质体在区域麻醉中使用时比常规局部麻醉剂提供更长的镇痛时间。

1. 1. 2. 2 布比卡因脂质体在神经阻滞中的疗效

David 等对 112 例接受肩关节手术的患者实施臂丛神经阻滞，按照 1∶ 1 分成布比卡因脂质体组和布比卡因与地塞米松混合药物组，发现布比卡因脂质体组术后 72 h 疼痛评分的时间平均值不劣于布比卡因地塞米松组［2. 4 ± 1. 9 vs. 3. 4 ± 1. 9，平均差( 95% CI) : － 1. 1( － 1. 8 ～ － 0. 4) ，P ＜ 0. 001］，非劣效界值定义为 1. 3。Chan 等对 80 例接受桡骨骨折内固定的患者实施锁骨上臂丛神经阻滞，发现通过锁骨上臂丛神经阻滞给予布比卡因脂质体可减轻术后早期静息时的疼痛，表现为术后 48 h 内静息时加权 AUC 疼痛评分更低。

Berg 等对 22 例行上肢手术的患者行肌间沟臂丛神经阻滞，研究发现，相较于单独使用布比卡因，将布比卡因脂质体与布比卡因结合使用，可降低阻滞后 24 h 隔膜偏移的发生率以及改善肺功能测试结果，但仅具有统计学意义。Baessler 等的另一项针对 76 例门诊肩袖修复术的患者研究发现，针对肌间沟神经阻滞中在常规布比卡因中添加布比卡因脂质体似乎能有效控制术后疼痛，表现为术后 4 d 的观察期内所需的镇痛药物更少，而疼痛评分相似。

Patel 等开展的一项多中心研究对 155 例接受肩部手术的患者实施臂丛神经阻滞，发现与安慰剂相比，133 mg 布比卡因脂质体在臂丛神经周围的单次注射可在术后 48 h 内提供镇痛作用，表现为更低的疼痛评分和更少的阿片药物需求。Finkel 等对 90 例行全肩关节术的患者实施肌间沟臂丛神经阻滞，发现术前布比卡因脂质体肌间沟阻滞能够显著减轻术后 24 ～ 96 h 之间的疼痛，但阿片药物的需求差异无统计学意义。

Schwartz 等开展的一项三期实验发现，拇囊炎切除术后通过腘窝坐骨神经阻滞给予 133 mg 布比卡因脂质体，与盐酸布比卡因相比，显示出更优且持久的术后疼痛控制效果，表现为术后 4 d 疼痛和阿片类药物消耗同时减少以及无阿片类药物使用患者比例的显著增加。

Malige 等对 100 例行全膝关节置换术的患者实施收肌管阻滞，发现布比卡因脂质体组能够较普通局麻药提供更好的术后镇痛并缩短住院时间。一项纳入 15 项 RCT 的关于肩部手术使用布比卡因脂质体的荟萃分析认为布比卡因脂质体是一种很有前景的局麻药，对肩部手术后的镇痛有效，单次注射布比卡因脂质体神经阻滞在减轻疼痛程度和减少阿片类药物用量方面更具优势。

一项针对神经阻滞研究的荟萃分析分析纳入了 9 项试验包括619 例患者，发现与普通局部麻醉药相比，布比卡因脂质体在术后疼痛评分的曲线下面积( AUC 72 h)方面有统计学意义但临床意义不大的改善。一项纳入 23 项 RCT 包括 1 867 例患者的荟萃分析比较布比卡因脂质体与盐酸布比卡因镇痛效果的研究指出，布比卡因脂质体可以产生有统计学意义的术后疼痛改善，但临床意义不足。

1. 2 布比卡因脂质体的几个重要参数 

需要明确脂质体囊泡破裂释放布比卡因的持续时间，布比卡因血浆药物浓度达峰和持续时间，布比卡因脂质体行神经阻滞成功率、起效时间和镇痛持续时间。脂质体囊泡破裂释放布比卡因的持续时间可达 72 ～96 h。将 266 mg 布比卡因脂质体多水平肋间神经阻滞后血药浓度达到峰值时间( Tmax) 的中位数为 24 h( 95% CI: 19. 5 ～ 28. 5 h)。

血浆最大浓度( Cmax)中位值为 0. 6 μg /mL( 95% CI: 0. 45 ～ 0. 74 μg /mL) ，范围为 0. 3 ～ 1. 2 μg /mL。所有患者在96 h 时血清布比卡因浓度均不可检测( ＜ 0. 2 μg /mL) 。超过50% 的患者在 48 h 内胸壁感觉恢复正常。所有患者的血浆药物峰值均在 48 h 内出现。整个 96 h 研究期间，血清布比卡因浓度始终远低于已知毒性阈值( 2 μg /mL) 。对 25 名志愿者行尺神经阻滞，发现布比卡因脂质体的感觉阻滞成功率只有 25% ，而普通局麻药为 100% ，但布比卡因脂质体确实产生了长达 3. 5d 的残留感觉阻滞，只是这些模式在间歇性、质量和数量方面是不可预测的。

Sessler 等发现，布比卡因脂质体 266 mg /133mg 与盐酸布比卡因 50 mg 联合使用时，布比卡因呈现双相血浆分布特征，表现为两个明显的血药浓度峰值。早期峰值的几何平均 Cmax 范围为 235 ～ 421ng /mL，而后期峰值的几何平均值较早期峰值低约30% ～ 50% 。所有分组的感觉阻滞中位起效时间为18 ～ 29 min。采用布比卡因脂质体的感觉阻滞持续时间( 中位数: 119 ～ 167 h) 约为单独使用布比卡因盐酸盐组( 中位数: 67 h) 的 2 倍。

同团队的另一项研究发现，超声引导下胸肌 － 前锯肌，使用高达2. 5 mg /kg 的 0. 5% 盐酸布比卡因和高达 266 mg 的布比卡因脂质体的混合物。共分析了 13 例患者的样本。患者间血浆布比卡因浓度差异较大。注射后中位 30 min 时，布比卡因的几何平均最大血浆浓度为 1 492 ng /mL( 范围 660 ～ 4 650 ng /mL) 。其中 4例( 占 13 例的 31% ) 患者的血浆布比卡因浓度超过了预设的 2 000 ng /mL 毒性阈值。约 32 h 后观察到第 2 个较小的浓度峰值。但整个过程未见明显局部麻醉药毒性表现。

Katz 等在模拟剖宫产术后持续椎管内使用足量局麻药镇痛的情境下，再追加使用包含布比卡因脂质体 266 mg 联合盐酸布比卡因 52 mg 的 TAP阻滞，布比卡因血浆峰浓度( Cmax ) 的几何均值( GM)及其 95%预测区间为 1 860( 95% PI: 1 107 ～ 3 124) ，未达到毒性阈值。

Cheung 等针对国人使用 266 mg 布比卡因脂质体进行局部浸润，发现血浆布比卡因平均浓度在首小时迅速上升，并于 24 h 内持续升高；此后血浆浓度逐渐降低，于 108 h 后表现为单指数下降，至312 h 终止检测。布比卡因血浆几何平均最高浓度为 170. 9 ng /mL；单例检测到的最高血浆布比卡因浓度为 374. 0 ng /mL。Buys 等在膝关节周围使用更大剂量的药物局部浸润，包含 266 mg 布比卡因脂质体和 125 mg0. 25% 布比卡因盐酸盐( 含 1∶ 300 000 肾上腺素) 的药液，血清峰浓度范围为 0. 17 ～ 1. 2 μg /mL，出现时间为注射后 10 min ～ 48 h 内。

1. 3 布比卡因脂质体的疗效评价 

其相较于普通局麻药的疗效优越性不够显著，但上述众多高质量研究均未发现其疗效劣于普通局麻药。不难发现，其存在布比卡因持续释放时间 ＞ 血浆药物浓度持续时间 ＞ 镇痛持续时间的现象，表明多囊脂质体系统并未达到临床需求的完美状态，但这超长效镇痛的潜力和打破僵局的临床运用无疑具有里程碑的意义。随着术后恢复的进展，术后疼痛评分会逐渐降低，如癌症患者术后中重度疼痛发生率由术后 24 h的 15% 逐渐下降到术后 72 h 的 1. 8%。

而临床实践或研究中普遍使用的疼痛评分最小临床重要性差异在 1 ～ 2 之间。在手术康复 48 h 后，患者的疼痛评分非常的低，此时需要体现出 1 ～ 2 分的临床有意义的差异是困难的，而这个时间段恰恰是研究者关心的、能够体现长效性的观察阶段。布比卡因脂质体是通过囊泡破裂释放布比卡因发挥局麻药镇痛作用的，这与普通局麻药的作用机制是一样的，因此在镇痛强度上与普通局麻药具有一致性。

2. 临床获批的长效药物镇痛药物的进展

2. 1 布比卡因凝胶溶液( Posimir) 

Posimir 是一种含有布比卡因的长效释药凝胶，用于成人在关节镜肩峰下减压术后的术后镇痛。它在 2021 年获FDA 批准，在临床应用中可持续缓解疼痛长达 72 h。其核心技术依托于由 Durect 公司开发的 SABERⓇ平台( 蔗糖乙酸异丁酸酯缓释系统) 。SABERⓇ 平台的独特之处在于采用了一种疏水性且可被生物降解的酯类材料——乙酸异丁酸蔗糖酯( SAIB) ，它能够与活性药物布比卡因协同配合。注射前，这种制剂以液体形态存在，便于操作和给药。给药后，液体在体内迅速转变为凝胶态，布比卡因被包裹其中并能随凝胶逐步降解而缓慢持续释放。

通过这种方式，布比卡因能够以可控速度释放，为患者维持稳定的镇痛效果，减少术后频繁补充止痛药的需求。与此同时，SABERⓇ 系统所用的载体成分可在体内自然分解，无需二次操作取出，患者负担较小。因此，Posimir 不仅带来长时间的镇痛体验，还提升了术后恢复的舒适度与安全性。

2. 2 布比卡因植入体( Xaracoll) 

Xaracoll 是一种基于Ⅰ型胶原蛋白的完全可吸收植入体，专为缓解开放式腹股沟疝手术后的术后疼痛而设计。其核心为 COLLARx 技术平台: 通过将动物源( 如牛、马、羊或猪) 的Ⅰ型胶原蛋白溶解并与局麻药布比卡因充分混合，经分装、冻干、密封及灭菌等工艺，最终制成多孔纯胶原蛋白基质的植入物。这种多孔结构不仅支持生物吸收，而且可以实现药物的可控、持续释放。

Xaracoll 在临床使用时被直接安置于手术区域，有效将盐酸布比卡因递送至靶组织。其释药机理基于药物自胶原蛋白基质中逐步扩散，随着胶原的逐渐降解，布比卡因得以在 24 h 内持续缓释，显著缓解术后急性疼痛。每枚植入体含 100 mg 盐酸布比卡因，推荐剂量为 3 枚( 共 300 mg) ，按需置于手术部位及缝合层下方。操作时，建议采用无菌技术将每只植入体分切为两半，根据手术情况分别放置三半于疝修补网片位置及皮下组织，确保药物能够靶向覆盖创面。

值得注意的是，Xaracoll 的本质是通过手术现场的直接定位投递，减少了全身用药带来的风险，并简化了术后镇痛管理流程。该产品自 2020 年获得FDA 批准以来，成为成人腹股沟疝修补术后术后镇痛的创新解决方案之一。

3. 超长效镇痛的展望

3. 1 患者可接受的疼痛状态 

硬膜外镇痛参与的多模式镇痛往往被认为是可靠的，是术后镇痛“金标 准”。但 其 术 后 第 1 天疼痛评分很难低于 2分。因此，围术期镇痛目标应该是患者能够接受的最佳状态。不同的手术种类和人群患者对疼痛可接受状态的阈值不完全一致，这需要通过研究来明确。同时疗效的评估也需要通过最小临床重要性差异进行评价。

3. 2 药物和技术双管齐下 

尽管布比卡因脂质体的临床效果并不令人惊叹，但缓释制剂在长效局部麻醉药的发展中仍有巨大潜力。比如布比卡因/美洛昔康( HTX － 011；Zynrelef) 固定剂量复方制剂已经获得FDA批准，可产生长达72h的长效镇痛。

除了药物递送系统外，新型化合物也在不断出现，如开发中的无毒钠通道阻滞剂以及辣椒素类药物，有望实现更持久的镇痛效果。最后，随着神经冷冻松解术和外周神经刺激仪的最新进展，以及与局麻导管一体化的外周神经刺激仪，通过超声靶向干预微泡药物系统增强区域阻滞疗效，其他技术也在不断涌现。

4. 总结

长效非阿片类镇痛技术的发展前景令人充满期待，这一领域的突破将极大改善患者的围术期体验。但在实际探索与应用中，作为秉持循证医学理念的医务工作者，需综合考量研究所需的时间成本、资金投入及人力精力消耗，通过严谨科学的临床实践，稳步提升疼痛管理的整体水平。

来源：卫世有,宋炯,吕欣.围术期超长效镇痛的现状与展望[J].广东医学,2025,46(10):1447-1453.DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.20252104.