名咖会客厅｜格局重塑，精准之路：伊那利塞等创新靶向药引领HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新纪元
2025-11-21
近年来，在精准医学理念不断深化与靶向药物持续突破的推动下，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的治疗格局已从传统内分泌治疗迈向精准靶向联合治疗的新阶段。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗虽显著改善患者生存，但耐药后的策略选择仍是当前临床面临的重大挑战。随着对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路、雌激素受体（ER）信号及其交叉调控机制的深入探索，PAM通路抑制剂、新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）及抗体偶联药物（ADC）等创新疗法不断涌现，为克服耐药、延长患者生存带来新希望。在此背景下，如何基于不同药物的作用机制、疗效及安全性特征，为患者制定个体化的精准治疗策略，已成为临床决策的核心议题。本期医脉通主办的名咖会客厅特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授、青岛大学附属医院宋玉华教授、北京大学肿瘤医院姜晗昉教授，共同聚焦PAM通路抑制剂、新一代口服SERD等新型治疗策略在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的临床定位，以期为临床医师梳理更为清晰的诊疗思路，最终助力患者提升生存获益与生活质量。
Q1.2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上INAVO120研究更新了最终生存期（OS）数据，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会相继公布了evERA 研究最新结果，结合这两项研究的最新进展，您认为HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗格局将会发生哪些变化？
INAVO120与evERA研究数据的相继公布，为HR+/HER2-乳腺癌治疗领域提供了新的循证数据。首先，请问宋玉华教授，您认为这些数据将如何指导临床实践，对治疗策略又会产生哪些关键性影响？
INAVO120研究是针对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一项国际化、多中心Ⅲ期临床试验，纳入经组织或ctDNA检测确定的PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内疾病进展，且既往未接受过针对局部晚期/转移性疾病治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，旨在对比伊那利塞+哌柏西利+氟维司群（试验组）与安慰剂+哌柏西利+氟维司群（对照组）的疗效和安全性1。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等。2025年ASCO大会公布的最新结果显示，中位随访时间为34.2个月，伊那利塞联合治疗组中位OS长达34个月，较对照组的27个月显著延长7个月，中位PFS达到17.2个月，较对照组（7.3个月）延长9.9个月，整体死亡风险降低33%，且各亚组获益一致1。与此同时，伊那利塞联合治疗的ORR提升至62.7%，对照组仅为28.0%，中位化疗启动时间延迟近2年（35.6个月 vs 12.6个月）1。安全性方面，因不良事件（AE）导致的停药率较低，未发现新的安全性信号1。
感谢宋教授的精彩分享，INAVO120研究中伊那利塞带来的PFS与OS显著获益，为临床实践提供了有力证据。2025年ESMO大会上公布的evERA研究也备受关注，请袁芃教授，深入解读该研究的设计与核心结果。
Ⅲ期evERA研究主要探索了既往接受过CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受Giredestrant联合依维莫司相较于标准治疗联合依维莫司的疗效与安全性。研究主要终点包括意向治疗人群（ITT人群）及存在ESR1突变人群的研究者评估无进展生存期（INV-PFS）。次要终点包括OS、ORR及缓解持续时间（DoR）等2。2025年ESMO大会上最新公布的结果显示，在ITT人群中，与标准内分泌治疗联合依维莫司相比，Giredestrant联合依维莫司带来了具有统计学显著性和临床意义的PFS改善（8.77 vs. 5.49个月，HR=0.56，P＜0.0001），疾病进展或死亡风险显著降低44%2。值得注意的是，不同于以往口服SERD药物研究中PFS曲线初始下降的情况，此次研究早期就展现了KM曲线分离并持续维持，提示该方案对CDK4/6抑制剂经治患者具有明确的治疗价值。在ESR1突变人群中，Giredestrant联合依维莫司同样显示出显著疗效，显著降低疾病进展或死亡风险62%，成功达到研究的双重主要终点2。在安全性方面，Giredestrant联合治疗组安全可控，且与各药物已知的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号2。
感谢袁教授的分享，Giredestrant联合依维莫司不仅显著改善PFS，降低疾病进展或死亡风险超40%，尤其在ESR1突变人群中也展现出优势，为我们提供了新的治疗选择。基于INAVO120与evERA BC研究的最新成果，请姜晗昉教授谈谈将对HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局有何影响？
INAVO120研究的总OS阳性结果证明，对于伴有PIK3CA突变的内分泌耐药人群，在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗基础上，加用伊那利塞的三重强化方案可显著延长总OS，有望推动该方案成为此类患者一线治疗的新标准方案。与此同时，该研究成功将PFS优势转化为OS获益，也为医患提供了治疗信心，并再次强调了对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行PIK3CA突变检测的必要性。此外，今年ESMO大会公布的evERA BC研究显示，新型口服SERD Giredestrant联合依维莫司，在ITT人群和ESR1突变人群中均显著改善了PFS。这预示着，对于后线治疗，尤其是存在ESR1突变这一常见耐药机制的患者，此联合方案有望提供全新的治疗选择。
感谢三位教授的精彩分享，总的来说，对于PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者，INAVO120研究支持了伊那利塞联合治疗作为优选方案；而对于CDK4/6抑制剂进展后的治疗，evERA研究中Giredestrant联合依维莫司治疗方案则提供了新的选择。
Q2.随着精准诊疗时代的到来，PAM通路抑制剂相继在中国获批走入临床实践，其中PI3Kα抑制剂伊那利塞已于2025年3月快速在中国获批。请结合伊那利塞不同联合治疗方案的研究数据，谈谈目前临床实践中选择使用伊那利塞治疗的患者特征？
精准治疗背景下，伊那利塞等PAM通路抑制剂已在国内获批并走向临床。请姜晗昉教授谈谈，基于现有的研究证据，您会依据哪些关键的患者特征选择伊那利塞联合方案？
伊那利塞作为新型PI3Kα抑制剂，其临床应用正从关键的三联方案，不断拓展至与SERD、CDK4/6抑制剂等药物联合治疗的探索，多项研究也为此提供了坚实依据。INAVO120研究确立了伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群的三联方案作为PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者的新一线标准治疗地位；MORPHEUS BC研究显示，伊那利塞与口服SERD药物Giredestrant联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效显著，尤其在合并ESR1突变的患者中优势更为突出，且联合方案安全性可靠，耐受性良好；MORPHEUS-pan BC研究则为伊那利塞与不同CDK4/6抑制剂联合打下坚实基础，结果提示伊那利塞与瑞波西利或阿贝西利联合使用安全性均表现良好，无患者因AE停止治疗，为未来的疗效分析奠定了基础。此外，INAVO系列研究正在持续拓展其应用边界，INAVO121研究探索了伊那利塞或Alpelisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性；INAVO122研究则对伊那利塞联合帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）在HER2+晚期乳腺癌中的疗效和安全性进行探索；INAVO123研究则聚焦内分泌治疗敏感人群，探索伊那利塞联合CDK4/6抑制剂及来曲唑的三联方案。
姜教授的分享让我们看到伊那利塞的多种联合方案展现出广阔前景，期待这些研究为临床带来更多指导。接下来，请宋玉华教授结合典型案例，谈谈哪些患者是适合伊那利塞治疗的优势人群？
结合临床实践中的两个典型案例，可以简要总结伊那利塞的适用人群与管理要点。第一位是一名40岁的乳腺癌患者，存在肝、骨、肺等多处转移，并伴有贫血需接受输血治疗。一线接受瑞波西利联合来曲唑治疗约一年后出现疾病进展，全身水肿，肝转移灶疼痛需服用止痛药。随后，基因检测提示存在PIK3CA突变，经充分沟通后，为患者尝试了伊那利塞联合方案。考虑到其身体虚弱，我们选择从6mg剂量起始。用药两周后，患者症状获得显著改善，水肿及疼痛均消失，生活质量显著提升。
第二位是一名78岁的高龄女性乳腺癌患者，合并多种基础疾病，包括慢性肺部炎症需长期抗感染治疗。该患者入院时为局部晚期，经来曲唑治疗失败后，转为氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗后仍出现肝转移。此时经基因检测同样发现存在PIK3CA突变，故为其选择了伊那利塞联合治疗方案。基于其高龄与合并用药情况，我们同样以6mg为起始剂量，治疗一个月后复查显示疗效显著，肝脏病灶缩小约3公分。此外，该患者通过预防性服用二甲双胍，血糖稳定在7 mmol/L左右，整体安全性良好。
综合这两例真实世界应用经验，我认为只要患者存在PIK3CA驱动基因突变，伊那利塞治疗便有望带来快速且显著的疗效。在临床应用中，对于体质虚弱、高龄或合并多种基础疾病的患者，从6mg剂量起始是一个兼顾安全与有效的策略，并且需要高度重视并主动管理血糖水平，以确保治疗的长期顺利进行。
宋玉华教授分享的两个真实世界病例清晰地提示，对于内分泌耐药、疾病快速进展且存在PIK3CA突变的患者，伊那利塞是目前一个非常重要的治疗选择。
Q3.2025 ASCO发表了伊那利塞联合治疗在糖尿病前期或肥胖患者中高血糖事件的分析数据以及INAVO120研究最新的安全性结局，请结合临床经验，谈谈伊那利塞在安全性及不良事件方面的管理策略？
随着伊那利塞临床应用的深入，其安全性管理，特别是对高血糖的管理十分关键。从INAVO120研究等最新安全性结果出发，请袁芃教授谈谈在伊那利塞联合治疗中，应如何优化管理策略，从而在疗效与安全性之间取得最佳平衡？
高血糖是伊那利塞联合治疗中需重点关注的不良反应，但其在临床实践中整体可控。2025年ASCO大会上公布的Ⅰ/Ⅰb期研究，对糖尿病前期/肥胖的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者中使用伊那利塞的安全性进行了探究，结果显示，伊那利塞联合治疗在糖尿病前期/肥胖等高危人群中依然能够展现出可控的安全性与良好的耐受性，多数通过剂量调整和口服降糖药（如二甲双胍）可控，仅0.9%因高血糖停药3。与此同时，INAVO120研究的最新安全性数据也进一步证实，随着治疗时间延长，伊那利塞联合方案因AE导致的停药率维持在较低水平（6.8%），且未发现新的安全性信号。常见不良反应包括血液学毒性、口腔炎/黏膜炎、高血糖、腹泻、恶心及皮疹等，整体耐受性良好，表明该方案能够为患者在延长生存的同时提供可管理的治疗选择。
综上，结合中国人群特点，肥胖（BMI≥30）患者的比例虽相对西方较低，但糖尿病前期患者仍有一定比例，对于这部分高危人群，建议给予特别关注，可考虑提前应用二甲双胍等药物进行预防性干预，以实现更安全有效的治疗管理。
袁芃教授的分享提示我们，对于合并糖尿病前期或肥胖的患者，在启用伊那利塞时建议提前加用二甲双胍，以预防高血糖发生风险。接下来，请姜晗昉教授谈谈，面对伊那利塞相关不良事件的发生，您是如何系统性地对患者进行监测、干预与全程管理，以保障治疗的安全性与依从性？
在临床中，关注药物疗效的同时，必须同等重视其安全性管理。伊那利塞的整体安全性数据显示，其因AE导致的停药率较低，仅为6.8%1，这为临床管理提供了良好基础。高血糖作为常见不良事件，实质上是药物作用于靶点的“中靶效应”，具有可预期性，因而需要建立全程化管理策略。在启动治疗前要进行充分的患者教育，告知患者可能出现的潜在风险。同时，必须完成基线评估，包括检测糖化血红蛋白（HbA1c）、了解糖尿病病史及尿酮体情况等，对于高危患者可预防性使用二甲双胍。在治疗过程中，若出现高血糖，二甲双胍是首选的降糖药物。需要特别注意的是，原则上不建议使用胰岛素，因其可能影响伊那利塞的疗效，故仅作为在其他手段无法有效控制血糖时的最终选择。对于正在使用胰岛素的患者，建议在启动伊那利塞前调整降糖方案。此外，剂量调整是管理不良反应的关键手段。若标准剂量（9mg）无法耐受，可依次降级至6mg甚至3mg。值得关注的是，日常监测与生活方式干预至关重要，可建议患者进行规律的血糖监测，并配合严格的饮食控制和体育锻炼。总体而言，通过系统的监测、规范的药物干预与灵活的剂量调整，高血糖可实现有效的管理与控制。
姜教授强调的血糖与酮体监测、糖尿病患者的高血糖风险管理和及时的剂量调整，都是确保伊那利塞治疗安全有效的关键措施。
Q4.随着更多PAM通路抑制剂和新型ADC药物的研发和获批，您认为它们在晚期乳腺癌治疗中的最佳应用时机及适用人群是什么？
随着新型药物及治疗手段不断应用于临床，晚期乳腺癌的治疗选择也愈加丰富，同时也带来了如何优化治疗策略的新课题。首先想请宋玉华教授谈谈，应如何为这些创新药物精准定位，明确其最佳的应用时机与优势人群？
应基于患者整体状况及生物标志物检测结果制定个体化治疗方案。若一线检测发现PIK3CA突变，推荐使用伊那利塞，INAVO120研究证实其三联方案一线应用可带来PFS和OS双重获益，死亡风险降低33%，奠定了其作为新标准治疗的潜力，尤其对于内分泌治疗敏感度差、疾病进展迅速的患者，前置使用可有效克服耐药。若无PIK3CA突变，可考虑其他靶向药物如AKT抑制剂、HDAC抑制剂及CDK4/6抑制剂跨线治疗等方案，但精准治疗仍是更优选择。对于PIK3CA突变状态未知或野生型的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在使用过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗进展后，可考虑使用依维莫司这类mTOR抑制剂。依维莫司是首个在乳腺癌中获批的PAM通路抑制剂，由于其作用机制不完全依赖PIK3CA突变，对于野生型患者仍有一定疗效，可作为“泛通路”抑制的后线选择。此外，经内分泌治疗失败的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，二线及后线治疗可选择德曲妥珠单抗这类的新型ADC。基于DESTINY-Breast04研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）均批准了德曲妥珠单抗用于HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌二线及以上治疗的适应症。
通过宋教授的梳理我们看到HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗路径正逐步向精准治疗迈进。对于PIK3CA突变人群，加用伊那利塞可显著改善PFS并转化为OS获益；而在后线治疗中，AKT抑制剂等药物为不同靶点及进展迅速的患者提供了更多选择。接下来想请袁芃教授谈谈，在临床中应如何依据关键因素，合理选择不同的PAM通路抑制剂？
在晚期乳腺癌的个体化治疗决策中，基因检测的精准引导尤为关键。2025年10月由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头制定的《晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）》4在中华肿瘤杂志正式发表，强烈推荐确诊为晚期乳腺癌的患者在条件允许时尽可能、尽早进行基因检测，且在后续治疗过程中可多次进行基因检测。此外INAVO120研究也证实了，针对携带PIK3CA突变的患者，使用相应靶向抑制剂伊那利塞可显著改善PFS与OS。因此，临床应积极推进基因检测，对存在突变的患者选用靶向药物，对未发现明确驱动基因突变的患者，ADC药物是重要的替代选择。此外，除基因突变状态外，临床决策还需综合考虑患者既往治疗持续时间、突变丰度等因素。未来仍需更多研究进一步优化药物选择策略，全面推动精准治疗实践的深化与完善。
国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院
主任医师、教授、博士导师、博士后导师
中国抗癌协会 理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤医师分会 常委
中国妇幼健康研究会乳腺癌专业委员会主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事长
国家重大科技专项项目负责人
第五届“人民名医”
全国三八红旗手
参考文献：
1. Jhaveri KL, et al. N Engl J Med. 2025 Jul 10;393(2):151-161.
2. Erica Mayer, et al. ESMO 2025. Abstract LBA 16.
3. Mafalda Oliveira, et al. 2025 ASCO Abstract 1004.
4. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中华肿瘤杂志, 2025, 47(10): 946-960.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
