前言

病例介绍

• 患者：男，81岁。

• 首诊时间：2023.11.20。

• 主诉：发现右肺异影。

• 现病史：患者2021.06.24行右上肺病灶楔形切除+右下肺病灶楔形切除术，2023.4.25行右肺下叶病灶楔形切除+修补术，术后病理均为浸润性腺癌，2023.11.15胸部CT提示右肺门淋巴结肿大，为进一步诊疗入院。

• 既往史：肺部手术外伤史。

• 个人史、家族史：无殊。

• 体格检查：无殊。

• 2021年6月24日：行右上肺+右下肺病灶楔形切除术，病理提示浸润性腺癌，诊断为右肺上叶腺癌pT2aN0M0-IB期，右肺下叶前基底段浸润性腺癌pT1aN0M0-IA1期，基因检测示EGFR L858R突变，术后当地予埃克替尼辅助靶向治疗2年。

  
  

• 2023年4月25日：行右肺下叶病灶楔形切除+修补术，病理提示浸润性腺癌，诊断为右肺下叶浸润性腺癌pT1aN0M0-IA1期，基因检测示KRAS G12C突变。

  
  

• 2023年11月15日胸部CT提示右肺门淋巴结肿大，部分钙化，余双肺结节较前变化不大。

（1）基线影像检查（2023年11月）

• 胸部CT：右肺术后改变：术区及左肺多发磨玻璃结节，纵隔及右肺门多发增大淋巴结 2、左肺上下叶胸膜下磨玻璃结节，（长径约14.9mm、19.4mm）。

• 头颅MRI：少许缺血灶。

• ECT：右侧第4前肋、左侧尺骨轻度异常骨代谢增高灶（建议随诊）。

（2）病理与基因检测（2023年11月22日）

• 病理检查（纵隔11Ri淋巴结）：转移性非小细胞癌。

• 基因检测：KRAS G12C突变型，EGFR、BRAF、ALK等其他基因均为野生型。

右肺下叶腺癌术后rTxN2M0期，KRAS G12C突变

右肺腺癌右肺上肺切除术+右下肺楔形切除术后 EGFR L858R。

• 治疗方案：培美曲塞＋信迪利单抗（2023年12月7日-2024年11月6日）（患者高龄，故未联合铂类）。

• 2024年2月22日CT：纵隔、右肺门多发增大淋巴结及左肺下叶结节均较前缩小。

  
  

• 最佳疗效：部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）11个月。

• 不良反应：骨髓抑制III度、肾功能异常II度、免疫性肺炎II度、无法耐受原方案。

• 治疗方案：氟泽雷塞600mg bid 靶向治疗（2024年11月29日-今）
  

• 2024年12月27日CT：纵隔及右肺门淋巴结稍大，较老片未见显著变化。两肺多发结节，较前部分结节增大。

• 疗效评估：纵隔及右肺门淋巴结仍PR，两肺小结节缓慢增大PD。两者对化疗联合免疫治疗的疗效不一致，考虑非同源，因两肺增大的结节过小无法活检，结合既往病史考虑EGFR突变肺腺癌术后两肺转移可能大。

• 治疗方案：埃克替尼125mg tid联合氟泽雷塞600mg bid，因靶向药物安全性考量，采用两周序贯治疗方案（2025年2月1日-2025年6月）。

• 2025年2月14日CT：纵隔及右肺门淋巴结、术区病灶、两肺结节较前变化不大。

• 疗效评估：疾病稳定（SD）。

• 2025年6月12日CT：纵隔及右肺门淋巴结稍大，较前相仿，术区不规则磨玻璃灶及斑片影，较2025年02月14日CT病灶增大；两肺多发结节，较前部分结节增大；考虑一代EGFR-TKI获得性耐药可能，行外周血EGFR基因检测（21种突变），但报告未查及EGFR T790M突变。

• 治疗方案：伏美替尼80mg qd联合氟泽雷塞600mg bid，序贯治疗（2025年6月12日-2025年8月13日）。

• 2025年8月13日CT示右肺门及纵隔淋巴结病灶与前相仿，两肺病灶继续缓慢增大，疗效评估为增大SD，没有出现2级以上AE。

• 治疗方案：伏美替尼80mg qd联合氟泽雷塞600mg bid，双靶同时治疗（2025年8月13日-今）

• 2025年9月9日CT示较2025年8月13日CT术区磨玻璃灶局部密度减低，两肺多发磨玻璃结节较前部分缩小，疗效评估为PR。

  
  

本病例详细记录了一位罹患多原发肺腺癌（EGFR L858R与KRAS G12C驱动）的高龄患者，历经手术、辅助靶向治疗及多线全身系统治疗的复杂诊疗历程，为高龄、合并多原发基因驱动突变肺癌的个体化管理提供了重要实践参考。

诊疗过程的核心亮点在于根据疗效考虑到了多原发肿瘤的存在，通过系统性基因检测明确区分两种独立分子亚型，为多原发癌的诊治奠定了基石，避免了误判转移灶的陷阱。EBUS穿刺精准溯源右侧肺门转移灶至KRAS G12C突变肿瘤。当前，对于KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗，NCCN和CSCO指南均推荐该类患者参考晚期无驱动基因NSCLC进行以化疗±PD-(L)1抑制剂为主的治疗方案，因此患者一线选择培美曲塞联合信迪利单抗符合临床诊疗规范。本例患者PFS达11个月，远超ORIENT-11研究中位数据。当出现骨髓抑制、免疫性肺炎等不良反应时，临床及时调整培美曲塞剂量并对症处理，避免了治疗中断，为高龄患者免疫治疗的安全性管理提供了参考。

长期以来，KRAS G12C突变曾被认为是“不可成药”靶点，随着研发的不断突破，氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞等KRAS G12C抑制剂的相继获批，为该类患者提供了治疗新选择。目前，这些靶向药物多获批用于二线及以上治疗，因此本例患者无法耐受免疫方案后二线选择了氟泽雷塞治疗，且治疗后右肺病灶持续控制，验证了该药物的疗效。

当治疗中出现双肺结节增大而又无法再活检这一新发矛盾时，团队基于患者EGFR突变病史及影像特征，前瞻性判断为另一原发癌进展而非KRAS耐药，基于安全性考量，三线治疗尝试“埃克替尼+氟泽雷塞”序贯治疗。鉴于疾病进展，虽然血液行耐药基因检测未发现T790M突变，但鉴于液体活检灵敏度低于组织，有假阴性可能，因此四线治疗“盲试”伏美替尼联合氟泽雷塞序贯治疗。为进一步提高疗效，在前期序贯治疗安全性可控的基础上，最终突破性采用足量伏美替尼联合氟泽雷塞的双靶向方案，成功克服前期序贯用药的疗效不足，实现双肺结节缩小，并最终获得PR。

患者就诊时已81岁，高龄是晚期肺癌治疗的重要考量因素，需在控制疾病的同时，最大限度维持患者生活质量。本例患者通过去化疗的模式在四线仍持续获益，充分证明了高龄并非晚期肺癌精准治疗的禁忌，关键在于基于患者体力状态、基因特征、既往治疗史制定个体化方案。

整个诊疗过程始终动态权衡治疗矛盾：从初始分层锁定"责任病灶"，到平衡疗效与耐受性，再到创新性双靶联合的实践，每一步均以分子分型为导航，以高龄患者的生活质量为锚点。尤其值得强调的是，在未能实施GGN活检的局限下，临床团队通过驱动基因病史推演和药物响应反推，实现了"分子溯源"与"治疗验证"的闭环，最终为多原发肺癌诊疗提供了重要实践依据——唯有精准锁定不同癌灶的驱动引擎，敢于在循证基础上探索足量联合，方能在复杂场景中破局制胜。