作者：孙毅，金伟，倪红斌，戴宇翔，周璐，闫惠颖，伊木然·伊拉木，毛剑男，阎朝龙，南京医科大学鼓楼临床医学院神经外科

胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是中枢神经系统中最常见且最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，其标准治疗方案包括手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，但患者中位生存期仍不足15 个月，预后极差。GBM 的高度异质性、侵袭性生长及其独特的肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是其治疗失败和易复发的主要原因。近年来，越来越多的研究表明，代谢重编程——尤其是糖代谢异常，在GBM 的发生、发展和治疗抵抗中扮演关键角色。

Warburg 效应的普遍存在、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突变引起的代谢物累积以及PI3K / AKT / mTOR 等信号通路对糖酵解的调控，共同构成了GBM 代谢网络的复杂性。此外，代谢产物如乳酸、2⁃羟基戊二酸(2⁃hydroxyglutaric acid，2⁃HG)等不仅直接促进肿瘤进展，还通过表观遗传修饰和免疫微环境重塑间接影响治疗效果。因此，深入理解GBM 的糖代谢分子机制，并探索其相关的靶向治疗策略，对于突破当前治疗瓶颈和改善患者预后具有重要的理论和临床意义。本综述系统总结了GBM 糖代谢的关键通路、分子机制及其靶向治疗的最新研究进展，以期为未来个体化治疗提供新思路。

1. Warburg 效应

肿瘤的发生与进展依赖于癌细胞代谢的重塑，以适应能量需求并合成生物大分子，从而维持细胞的存活与增殖，尤其是在不利的微环境下。通常认为，癌细胞的代谢与正常细胞的代谢存在差异，而Warburg 效应将这种差异具体化，被认为是癌症的标志，即肿瘤细胞在缺氧的条件下，抑制线粒体的有氧氧化过程，转而依赖无氧糖酵解来提供能量；特别的是，即使在有氧的情况下，肿瘤细胞仍优先通过糖酵解途径来产生能量。

Warburg 效应存在于大多数肿瘤类型中，如GBM、胰腺癌、乳腺癌和宫颈癌等。既往研究揭示，驱动Warburg 效应的核心因素在于致癌突变，同时，与之有关的代谢重编程涉及多种信号通路和调控机制；而代谢重编程其本质上是细胞对致癌信号和微环境应激所做出的适应性反应，而非肿瘤发生的主要驱动因素。

既往肿瘤发生、生长和转移的传统观点主要基于基因突变。近期，代谢和表观遗传学的重要性逐渐被认识。代谢途径产物，如糖酵解和氧化磷酸化，可作为酶促反应的辅助因子或底物，影响表观遗传修饰和转录调控。在有氧情况下，糖酵解为细胞提供必要的生物合成中间体，如用于核苷酸合成的核糖、脂质合成的甘油和柠檬酸，以及非必需氨基酸。下面将阐述有氧糖酵解在GBM 中独特的代谢重编程机制。

2. 肿瘤细胞的糖代谢特征

2. 1 糖酵解 

糖酵解是细胞在细胞质中将葡萄糖转化为丙酮酸的过程，该过程在肿瘤细胞中显著增强以满足其快速增殖的需求。该途径通过将葡萄糖转化为丙酮酸生成ATP 和代谢中间产物，满足细胞能量需求，支持生物合成，并在肿瘤细胞中促进增殖。在GBM 中，糖酵解过程显著增强，导致代谢物水平发生显著变化，这些变化不仅支持肿瘤细胞的快速增殖，还影响其对治疗的敏感性。

GBM 细胞通过过表达的葡萄糖转运蛋白和钠⁃葡萄糖共转运蛋白，其中GLUT⁃1 和GLUT⁃3 的表达尤为突出，其水平与患者生存期缩短相关。大量证据表明，GLUT1 在多种恶性肿瘤中表达上调，并与不良预后相关。由于增强的糖酵解，GBM 细胞产生大量乳酸。乳酸的积累不仅为肿瘤细胞提供能量，还通过调节TMZ 抑制免疫细胞功能。磷酸二羟丙酮(dihydroxyacetone phosphate， DHAP ) 和甘油醛⁃3⁃磷酸(glyceraldehyde⁃3⁃phosphate，GAP)中间产物在糖酵解过程中积累，为磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway，PPP)提供原料。同时，PPP 的代谢产物和还原型谷胱甘肽(GSH)水平升高，帮助肿瘤细胞维持氧化还原平衡。

有研究表明，乙醛脱氢酶1A3(aldehyde dehydrogenase 1 A3，ALDH1A3)在GBM中高表达，通过与糖酵解限速酶丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M2，PKM2)相互作用，激活糖酵解通路，导致乳酸堆积。这种代谢重编程通过乳酸介导的蛋白乳酰化修饰，促进DNA 损伤修复，导致对放化疗的耐药性。

2.2 PPP 

PPP 是细胞代谢的核心途径之一，由氧化和非氧化两个阶段组成。其不仅为脂质和核苷酸合成提供还原力，还在维持细胞内氧化还原稳态、清除活性氧(reactive oxygen species，ROS)以及增强肿瘤细胞抗氧化防御中发挥关键作用。在GBM 中，PPP 被激活，为肿瘤细胞提供NADPH 和核苷酸合成前体物质，支持其快速增殖。PPP 的关键酶(如转酮酶样蛋白1，TKTL1)与GBM 细胞的放化疗敏感性密切相关。PPP 活性受NADPH/ NADP+ 比例调节，抑制PPP 关键酶(如G6PDH)可减少NADPH 生成，增加氧化应激，抑制肿瘤生长，PPP 抑制剂与放化疗联合使用可增强治疗效果。PPP 在GBM 代谢重编程中起重要作用，其关键酶和代谢产物是潜在的治疗靶点。

2. 3 丝氨酸合成途径(serine synthesis pathway，SSP) 

SSP主要负责合成丝氨酸、甘氨酸及相关代谢产物，其关键酶包括磷酸甘油酸脱氢酶( phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH )、磷酸丝氨酸转氨酶( phosphoserine aminotransferase， PSAT1 ) 和磷酸丝氨酸磷酸化酶(phosphoserine phosphatase，PSPH)。在GBM 中，SSP 表现出显著的异常激活，其中，PHGDH 作为限速酶在GBM 中高表达，其激活可促进丝氨酸和甘氨酸的合成，为肿瘤细胞提供合成核酸、蛋白质和磷脂等生物大分子所需的前体物质，从而支持肿瘤细胞的快速增殖。

此外，丝氨酸途径产生的代谢物(如NADPH)对维持细胞氧化还原平衡至关重要，PHGDH 的高表达有助于肿瘤细胞抵抗氧化应激，减少细胞凋亡，增强存活能力。该途径还通过为一碳代谢提供甲基供体，支持肿瘤细胞的DNA 合成、修复和表观遗传调控。同时，SSP的代谢产物可影响TMZ，PHGDH 的高表达与TMZ 的缺氧、血管生成受损和免疫细胞浸润减少有关，其代谢产物还可调节细胞外基质成分和功能，影响肿瘤细胞的侵袭和转移。

2. 4 线粒体三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循环 

TCA 循环主要在线粒体中进行，通过一系列酶促反应，将营养物质分解产生的乙酰辅酶A 转化为二氧化碳和能量(以NADH和FADH2 的形式)，这些高能分子随后进入电子传递链，通过氧化磷酸化生成ATP。在GBM 中，TCA 循环作为细胞代谢的核心枢纽，其功能和代谢物水平发生了显著的异常变化。在GBM 细胞中，尽管存在Warburg 效应，但TCA 循环和氧化磷酸化并未被完全抑制；相反，TCA 循环的某些中间代谢物(如柠檬酸、琥珀酸)在细胞内积累，不仅为肿瘤细胞提供能量，参与调控信号传导和表观遗传修饰。

此外，GBM 细胞的线粒体功能呈现显著动态变化，包括线粒体膜电位的异常、氧化磷酸化的紊乱以及ROS 水平的升高。在GBM中，TCA 循环的紊乱不仅影响代谢效率，还通过调控细胞凋亡和氧化还原平衡促进肿瘤进展。IDH1 / 2 突变是GBM 的重要分子特征，其产生的致癌代谢物R⁃2⁃羟基谷氨酸(R⁃2⁃HG)可竞争性抑制α⁃酮戊二酸依赖性双加氧酶，导致组蛋白和DNA 甲基化异常，进而驱动肿瘤恶性表型。

3. TME 的代谢特征和免疫调控

3. 1 乳酸代谢驱动的免疫抑制微环境 

Warburg 效应导致GBM 的TME 呈现显著酸中毒(pH 6. 0 ~6. 5)。高乳酸水平通过激活核因子κB(nuclear factor κB，NF⁃κB)和PI3K⁃AKT⁃CREB 信号通路促进肿瘤细胞侵袭和转移。同时，TME 中累积的乳酸及降低的pH 值通过调控肿瘤细胞与基质细胞的互作网络，诱导先天免疫细胞(如巨噬细胞)和适应性免疫细胞(如T 细胞)向免疫抑制性表型分化，并重塑其功能状态。肿瘤来源的乳酸能够使肿瘤相关巨噬细胞(tumor⁃associated macrophages，TAMs)极化为抗炎/ 免疫抑制表型，从而促进肿瘤的维持和生长。

在GBM 中，观察到肿瘤细胞和巨噬细胞之间形成正反馈回路：肿瘤源性乳酸可诱导巨噬细胞合成糖蛋白非转移蛋白，该蛋白作为旁分泌信号分子进而促进肿瘤细胞的迁移与侵袭能力。细胞外酸化通过抑制p38 / JNK 信号通路抑制CD8 + T 细胞功能，并减少干扰素(interferon，IFN)的产生与分泌。此外，乳酸性酸中毒通过mTOR 信号通路抑制自然杀伤(natural killer，NK)细胞的抗肿瘤活性。TME 中的乳酸化作用削弱了免疫监视功能，从而维持了促进肿瘤进展的免疫抑制性微环境。

3. 2 GBM 免疫抑制微环境的调控策略及研究进展 

GBM的免疫抑制微环境限制了免疫检查点抑制剂(如抗PD⁃1/PD⁃L1)的疗效。由于其免疫微环境在肿瘤发展过程中动态变化，单一靶点治疗效果有限。研究表明，缺氧诱导因子2α(hypoxia inducible factor 2α，HIF2α)抑制剂PT2385 可重塑GBM 免疫微环境，减少髓源性抑制细胞(myeloid⁃derived suppressor cells，MDSCs)和调节性T 细胞(regulatory T cells，Tregs)的浸润，同时促进CD8 + T 细胞的募集，从而增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。

此外，靶向整合素α5(ITGA5)可阻断“肿瘤细胞—外泌体—巨噬细胞”的信号传递，提高GBM 对抗PD⁃1 治疗的敏感性。近年来，靶向关键免疫调节分子(如HIF2α、ITGA5)、开发多靶点CAR⁃T 细胞疗法以及病毒模拟策略的应用，在改善GBM 免疫微环境及增强免疫治疗疗效方面取得了显著进展。

4. GBM 的糖代谢重要通路

4. 1 GBM 的代谢重编程的三大特征 

GBM 的代谢重编程主要表现为三大特征：首先，Warburg 效应增强伴随氧化磷酸化( OXPHOS) 功能失调， 这一过程由葡萄糖转运体(GLUT1⁃4)及关键糖酵解酶(HK1⁃3、PFK1、GAPDH、GALM、ENO1、PKM2 和LDHA)的异常表达所介导，并受PI3K / AKT、LKB1 / AMPK、HIF⁃1 / 2、p53、酪氨酸激酶以及c⁃Myc 等信号通路的调控；其次，IDH1 / 2 基因突变导致致癌代谢物2⁃HG 的异常累积，进而影响表观遗传修饰；最后，PI3K / AKT / mTOR通路的异常激活协同色氨酸代谢旁路的失调，共同促进TMZ的免疫抑制和肿瘤进展。这些代谢异常共同构成了GBM恶性进展的重要分子基础。

4.2 IDH 通路 

IDH 在代谢过程中催化异柠檬酸转化为α⁃酮戊二酸(α⁃KG)。根据亚细胞定位，IDH 可分为三种亚型，IDH1 定位于胞浆，IDH2 存在于线粒体并参与TCA 循环，而IDH3 较为罕见。研究表明，在IDH1 突变的GBM 中，关键糖酵解基因(包括GALM、ENO1、GAPDH、HK3 和LDHA)的启动子区域呈现高甲基化状态。在GBM 的不同分子亚型中，这一表观遗传学改变解释了为何间充质亚型GBMs 中这些糖酵解基因表达上调，而在IDH 突变型GBMs 中表达下调。进一步研究证实，LDHA 基因启动子的高甲基化可显著抑制其在IDH 突变型脑肿瘤干细胞(mutant brain tumor stem cells，BTSCs)及癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)数据库中IDH 突变型GBMs 样本中的表达。

4. 3 PI3K / AKT / mTOR 信号通路 

PI3K / AKT / mTOR 信号通路的异常激活在GBM 中具有重要作用。研究表明，超过90%的GBM 细胞存在RTK / RAS / PI3K 信号通路的异常调控，其中RTK / PI3K / AKT / mTOR 通路的持续性激活与肿瘤细胞的糖代谢重编程密切相关。该通路涉及的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK) 主要包括EGFR、PDGFRA和FGFR 等。BRAF 突变或融合常见于毛细胞型星形细胞瘤，而MYC 突变则多发于神经母细胞瘤。研究表明，c⁃Myc 能够直接激活GLUT1 的转录，从而促进Rat1 成纤维细胞的葡萄糖摄取能力。在GBM 中，MYC 通过调控OLIG2、SOX2 和POU3F2 等核心转录因子网络，对维持肿瘤干细胞特性发挥关键作用。

PI3K / AKT 信号通路作为RTK 和细胞外基质信号的关键整合节点，在调控葡萄糖摄取过程中起核心作用。该通路不仅能促进葡萄糖转运体GLUT1 中mRNA 的表达，还可以促进GLUT1 蛋白从内膜到细胞表面的转运。此外，AKT 通过激活己糖激酶(hexokinase，HK)的活性，促使葡萄糖分子磷酸化，从而阻止其外排，同时还能增强磷酸果糖激酶(phosphofructokinase，PFK)的活性，进而催化糖酵解过程中的限速步骤。作为丝氨酸/ 苏氨酸激酶，AKT 是重要的促癌因子，其过度活化不仅能够促进肿瘤细胞存活，还能通过正反馈机制增强其上游激活剂PI3K 的活性。

AKT 通过调控葡萄糖转运体和糖酵解酶(如HK 和LDH)的表达和活性来重塑肿瘤代谢，其下游效应因子mTOR 则进一步诱导GLUT1、HK2、PKM2 和LDHB 等关键代谢酶的表达。EGFR 作为RTK 家族的重要成员，其过表达或扩增与肿瘤进展、治疗抵抗及不良预后显著相关。

在大约36% ~60%的原发性胶质母细胞瘤病例中，可以观察到EGFR 的扩增和/ 或基因突变。其中EGFR Ⅷ是最常见的突变亚型。该突变导致组成型活性蛋白的产生，持续激活下游PI3K 通路，促进细胞增殖并抑制凋亡，从而驱动胶质瘤发生和复发。研究表明，GBM 中的18 F⁃FDG⁃PET 信号强度与PI3K /AKT 通路活性水平密切相关，并且会被PI⁃3 激酶和受体酪氨酸激酶抑制剂减弱。但目前针对其通路上靶信号扩增或突变的抑制剂，在临床试验中却并未改善患者的预后。其主要原因包括血脑屏障的障碍、靶点覆盖率不足以及患者的药物耐受度差等，因此GBM 患者的靶向个体化治疗策略尤为重要。

4. 4 丝氨酸代谢旁路 

GBM 细胞通过抑制有氧糖酵解并调控无氧糖酵解，将葡萄糖代谢流向从能量产生转向生物大分子合成。除经典的PPP 外，GBM 细胞还激活了丝氨酸代谢旁路。这一代谢途径的关键在于PHGDH 的高表达，该酶将糖酵解中间产物3⁃磷酸甘油酸转化为3⁃磷酸羟基丙酮酸，随后在丝氨酸羟甲基转移酶(serine hydroxymethyltransferase，SHMT)的作用下转化为甘氨酸，同时提供THF 亚甲基基团。这一亚甲基基团可作为重要的甲基供体，参与DNA和组蛋白的甲基化修饰过程。

值得注意的是，DNA 甲基化状态还直接影响线粒体功能和氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS) 效率。DNA 去甲基化剂5⁃氮杂胞苷和维生素C 诱导整体DNA 甲基化，协同损害GBM 细胞中的线粒体mtDNA 拷贝数，从而下调ATP 供应，这一过程可能促进癌症发展。此外，KLF4 通过识别甲基化CpG 岛，调控下游靶基因表达，促进线粒体融合并增强GBM 细胞的呼吸储备能力。这些发现揭示了代谢重编程与表观遗传调控在GBM 发生发展中的协同作用。

5. GBM 的糖代谢可能靶点

5. 1 GLUT 

在TME 中，癌细胞通过代谢重编程显著增强糖酵解活性，以满足其快速增殖的能量和生物合成需求。这一过程涉及10 个连续的酶促反应步骤，并由特定的葡萄糖转运体(如GLUT1、GLUT3 和GLUT4)的过表达驱动，从而促进葡萄糖的高效摄取。进入细胞后，葡萄糖在HK 的催化下被磷酸化为葡萄糖⁃6⁃磷酸(glucose⁃6⁃phosphate，G6P)，使其无法外排并作为关键代谢节点参与多种途径。糖酵解被优先激活以快速生成ATP，同时部分G6P 分流至PPP 以提供NADPH 和核苷酸前体，或用于糖原和脂质合成以支持生物大分子需求。

GLUT1 是一种介导葡萄糖跨膜转运的关键转运蛋白，通过促进扩散机制调控多种组织的葡萄糖摄取，其质膜(plasma membrane，PM)定位对其生理功能至关重要。研究表明，GLUT1 在Cys207 位点发生S⁃棕榈酰化修饰，这一翻译后修饰由棕榈酰转移酶DHHC9 催化，是维持GLUT1 在质膜稳定定位的必要条件。在GBM 中，DHHC9 介导的GLUT1 S⁃棕榈酰化通过促进葡萄糖摄取和糖酵解，显著增强肿瘤细胞的增殖能力和体内成瘤性。遗传学实验证实，敲除DHHC9或将GLUT1 Cys207 突变为丝氨酸(C207S) 会完全消除GLUT1 的棕榈酰化修饰，导致其PM 定位丧失，进而抑制糖酵解通量、细胞增殖和GBM 肿瘤发生。

临床相关性分析进一步显示，DHHC9 的表达水平与GBM 患者肿瘤组织中GLUT1 的PM 定位程度呈显著正相关，且高表达DHHC9 预示患者不良预后，这为GBM 的代谢靶向治疗提供了潜在的新策略。GLUT3 作为中枢神经系统主要的葡萄糖转运体，在胶质瘤中呈现显著高表达。研究发现，GBM 细胞长期暴露于替莫唑胺会诱导获得性耐药，这一过程与GLUT3 表达上调密切相关。值得注意的是，选择性靶向抑制GLUT3 可有效延缓TMZ 耐药性的产生，提示GLUT3 在胶质瘤化疗耐药中发挥关键作用，并可能成为克服TMZ 耐药的新靶点。

5. 2 HK 

HK 在多种恶性肿瘤中异常高表达，其中HK2 作为糖酵解限速酶在GBM 中显著上调，通过双重机制促进肿瘤进展。一方面，HK2 通过线粒体外膜定位与电压依赖性阴离子通道结合，直接阻断细胞色素c 释放从而抑制凋亡；另一方面，PI3K / AKT / mTOR 等促生存通路的激活可进一步上调HK2 表达，增强GBM 的糖酵解活性和化疗抵抗。值得注意的是，HK2 在GBM 中的特异性高表达模式及其抗凋亡功能，使其成为克服肿瘤耐药性的潜在治疗靶点。

研究表明，HK2 在GBM 中呈现显著过表达，其调控机制涉及启动子激活、基因拷贝数扩增及DNA 低甲基化等遗传与表观遗传改变。与主要表达HK1 的低级别胶质瘤相比，GBM 中HK2 的高表达与患者较差的总生存期显著相关。HK2 的异常表达不仅通过改变代谢酶亚型表达谱驱动肿瘤代谢重编程，更将其功能整合至致癌信号通路，进而促进治疗耐药性。

实验证据显示，HK2 敲除的GBM 细胞在颅内异种移植模型中表现出增殖减缓及血管生成抑制，提示HK2靶向干预可能有效抑制肿瘤生长。HK2 抑制剂2⁃脱氧葡萄糖(2⁃deoxyglucose，2⁃DG)能够显著提高GBM 细胞对阿霉素、紫杉醇等化疗药物及放疗的敏感性。另一HK2 特异性抑制剂3⁃溴丙酮酸(3⁃bromopyruvic acid，3⁃BrPA)通过耗竭ATP 储备逆转多药耐药：一方面，ATP 水平下降直接抑制ATP 结合盒转运体的药物外排功能；另一方面，糖酵解抑制可降低HIF1α 的活化，从而阻断其介导的化疗抵抗通路。此外，HK2 抑制能显著增强GBM 细胞对替莫唑胺的敏感性，其作用机制涉及ATP生成抑制及氧化应激诱导，从而发挥抗肿瘤效应。这些发现为GBM 的代谢靶向治疗提供了重要理论依据，也为克服GBM 治疗抵抗提供了重要的代谢干预策略。

5.3 p53 

p53 通过双重机制抑制肿瘤发生，既通过DNA 修复/ 凋亡调控以维持基因组稳定性，又通过下调葡萄糖转运体表达和糖酵解关键酶活性抑制Warburg 效应。这种代谢调控功能使其能有效限制癌细胞的能量获取和增殖能力。在GBM 中，p53 和第10 号染色体同源丢失性磷酸酶⁃张力蛋白(phosphatase and tensin homolog，PTEN)的失活通过激活mTOR 信号通路显著促进肿瘤侵袭，这一机制与患者预后不良密切相关。PTEN 作为关键抑癌因子，通过调控PIP3 /PIP2 转化抑制PI3K⁃AKT 通路，并参与细胞极性维持和迁移调控。

临床数据显示，约41% 的GBM 存在PTEN 突变，且常伴随EGFR 过表达。PTEN 功能缺失不仅增强肿瘤细胞迁移和侵袭能力，还促进血管生成，共同驱动GBM 的恶性进展。这些发现揭示了PTEN⁃p53⁃mTOR 轴在GBM 发生发展中的核心作用。在葡萄糖代谢调控中，p53 通过多重机制负向调控葡萄糖转运蛋白的表达。研究表明，p53 既能直接转录抑制GLUT1 和GLUT4 的表达，又能通过抑制IKK / NF⁃κB 通路间接下调GLUT3 的表达。

当p53 功能缺失时，NF⁃κB 信号通路的异常激活会显著增强GLUT3 的表达水平，进而促进肿瘤细胞的糖酵解代谢。值得注意的是，在p53 DNA 结合结构域发生突变的癌症中，GLUT4 的过表达尤为显著。这些发现揭示了p53 通过精准调控葡萄糖转运蛋白网络，在维持细胞代谢稳态和抑制肿瘤发展中发挥的关键作用，其功能缺失将导致Warburg 效应的显著增强。p53 通过多层次的分子机制调控肿瘤代谢重编程，其核心功能是抑制有氧糖酵解(Warburg 效应)并促进氧化磷酸化。在GBM 中，p53 与c⁃Myc、HIF⁃1α、LKB1 / AMPK 和PI3K /AKT 等关键信号通路形成调控网络，其中p38MAPK 的激活会特异性上调GLUT4 表达，显著增强葡萄糖摄取。

同时，p53 通过直接结合HK⁃Ⅱ启动子抑制其表达，从而减少G6P生成——这一糖酵解、PPP 和糖原合成的关键节点代谢物。值得注意的是，致癌蛋白如Ras 可通过上调GLUT1表达促进葡萄糖代谢，而野生型p53 则通过拮抗这些促糖酵解信号维持代谢稳态，其功能缺失将导致GBM 代谢异常活化。野生型p53 直接结合HK⁃Ⅱ启动子抑制其表达，同时下调葡萄糖转运蛋白活性，从而阻断糖酵解关键节点G6P 的生成。这一机制为GBM 治疗提供了潜在靶点，恢复p53功能或靶向其下游代谢效应分子(如HK⁃Ⅱ)可有效抑制肿瘤的Warburg 效应，具有重要的治疗意义。

5.4 肌肉型磷酸果糖激酶(muscle⁃type phosphofructokinase，PFKM) 

PFKM 是PFK⁃1 的肌肉特异性同工酶，负责催化糖酵解途径的第一个限速步骤。作为PFK 家族的关键成员，PFKM 通过调控糖酵解代谢通量促进肿瘤细胞的异常增殖，进而增强GBM 细胞的侵袭能力。PFK⁃1 活性的控制被认为对糖酵解有关键影响，因此PFK⁃1 是一个有吸引力的药物靶点。PFK⁃1 活性在癌细胞中被认为是由于PFKFB 的过表达而间接上调。PFKM 功能及作用机制：

在细胞质中，PFKM 结合并稳定KIF11 分子，以驱动GBM 增殖和侵袭。当敲除PFKM基因后，可诱导蛋白酶体介导的KIF11 蛋白降解，导致细胞骨架组装和有丝分裂受阻；

在细胞核中，PFKM 通过与NBS1 相互作用，保护GBM 免受DNA 损伤和细胞程序化死亡的影响。基因敲除PFKM 可削弱DNA 损伤修复(DDR)通路，从而增强GBM 细胞对电离辐射的敏感性；

布比卡因通过介导PFKM 表型缺失，下调PFKM 及KIF11 表达，促进应激纤维形成，并抑制GBM 细胞迁移。此外，布比卡因单药治疗可降低核分裂指数，并通过损害DDR 激活、加剧DNA损伤积累、增加微核(micronucleus，MN)形成及细胞死亡，进而增强GBM 细胞的辐射敏感性；

实验数据提示，布比卡因可能作为联合用药策略，协同增强贝伐单抗在GBM 治疗中的疗效。GBM 中新生血管生成是其特征性标志，抗VEGF 抗体贝伐单抗已被批准用于治疗复发性GBM，但耐药性普遍存在。贝伐单抗可诱导GBM 代谢向糖酵解转变，PFKM 是GBM 中对贝伐珠单抗耐药的关键驱动因子，其通过非代谢功能促进肿瘤侵袭并维持基因组稳定性。

研究显示，在GBM 中，ALDH1A3 可以介导PKM2 的四聚化，促使胶质母细胞瘤干细胞(glioblastoma stem cell， GSC)发生糖代谢重编程，进而产生大量乳酸。细胞内乳酸的积累会导致XRCC1 在第247 位赖氨酸(K247)上发生乳酸化修饰，进而增强其核转位能力并促进DNA 修复。而小分子化合物D34⁃919 能够阻断ALDH1A3 和PKM2 之间的相互作用，从而逆转GBM 细胞的代谢重编程，并显著增强GBM 小鼠模型的放化疗效果。这些发现为开发针对GBM 代谢⁃表观遗传调控网络的联合治疗策略提供了新的理论依据。

6. 目前针对GBM 糖代谢的小分子靶向药物

6. 1 IDH 突变 

IDH 突变是GBM 一项关键的分子特征，其中IDH1 / 2 的突变与DNA 的高度甲基化状态紧密相关。IDH 突变在复发性GBM 中的发生率高达80%，而在原发性GBM 中仅为5%。值得注意的是，单一染色体臂的部分缺失可出现在IDH 野生型的GBM 中，并与患者的不良预后相关。艾伏尼布作为全球首个IDH1 抑制剂，早在2020 年率先在《临床肿瘤学杂志》公布了其治疗IDH1 突变晚期胶质瘤的研究数据，在66 例突变型IDH1 晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布耐受性良好，未见剂量限制毒性报道，未达到最大耐受剂量。

目前已经研发出几种不同的有针对性的IDH 抑制剂，并在体外试验中得到验证。Popovici⁃Muller 等开发出强效IDH1 R132H 抑制剂和IDH1 R132C 抑制剂，其在U87GBM 异种移植的小鼠模型中，发挥高达90%的2⁃HG 抑制效果。AGI⁃5198 可通过剂量依赖抑制IDH1 突变型胶质瘤细胞中2⁃HG 的产生。IDH 抑制剂联合抗VEGF 治疗可显著降低2⁃HG 水平，进而抑制HIF⁃1α 和VEGF 介导的血管生成作用。此外，通过将IDH 抑制剂分别与BET 抑制剂或去甲基化剂联用，可协同靶向IDH1 / 2 突变诱导的表观遗传学异常，为胶质瘤治疗提供新的联合治疗策略。

6.2 PI3K / mTOR 信号通路 

PI3K / mTOR 信号通路调控GBM 糖代谢重塑，进而促进肿瘤细胞增殖及耐药性。XL765作为PI3K / mTOR 双通路抑制剂，能使糖酵解关键蛋白表达下降。在5 种GBM 人源异种移植模型中，2 8 μM XL765能够完全抑制pAKT 和pS6 的磷酸化，从而阻断PI3K / mTOR信号通路；同时，糖酵解相关关键蛋白的表达水平出现下调。鉴于替莫唑胺是多形性GBM 治疗方案的关键组成部分，有研究者将替莫唑胺与XL765 联合应用，在5 例异种移植瘤模型中，观察到4 例呈现统计学显著的化疗增敏效应。

6. 3 GLUT1 

GLUT1 的高表达显著促进GBM 的糖酵解代谢重编程，进而驱动肿瘤增殖并诱导治疗耐药性的产生。WZB117 是GLUT 的直接抑制剂，体内外试验证明，WZB117可阻断GLUT1 转运活性，减少GSC 球形成并抑制肿瘤生长。HSP90B1 抑制剂可间接下调GLUT1 膜定位，在U87⁃RR 等放疗耐药模型中，抑制HSP90B1 可降低GLUT1 膜表达、削弱糖酵解并增强放疗敏感性，小鼠生存期显著延长。槲皮素为GLUT1 功能抑制剂，体外(U87/ T98G)与颅内原位小鼠模型均显示其显著抑制GLUT1介导的葡萄糖摄取、降低糖酵解水平并延长小鼠生存期。

6. 4 MAPK 通路 

RAS / RAF / MEK / ERK 通路，也被称作MAPK 通路，在调控细胞增殖、迁移、存活、血管生成以及细胞周期中发挥着核心作用。BRAF 基因作为MAPK 信号通路的关键组成部分，其中，V600E 突变是BRAF 基因中最常见的变异形式，出现在约5% ~10%的儿童高级别胶质瘤中。达拉非尼是一种针对BRAF V600E 突变的选择性抑制剂，而曲美替尼则是一种MEK1 / 2 抑制剂。达拉非尼与曲美替尼的联合使用(D + T 方案)能够有效阻断致癌的MAPK 通路信号，抑制携带BRAF V600E 突变的细胞生长与存活，并展现出增强的抗肿瘤活性，同时减少了皮肤不良事件的发生。

6. 5 NTRK 融合抑制剂 

TRK 受体家族囊括了TRKA、TRKB 及TRKC，它们分别由NTRK 1 ~ 3 基因编码而成，是NTRK 蛋白的重要成员。NTRK 基因融合现象在各类实体瘤中的发生率为1%， 在儿童高级别胶质瘤中更是高达5. 3%。拉罗替尼是一款针对TRKA、TRKB、TRKC 的高度选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，而恩曲替尼则不仅能有效抑制TRKA、TRKB、TRKC，还对ROS1 和ALK 具有抑制作用，并且展现出更优的血脑屏障通透性。这两款药物分别于2018 年和2019 年获得美国食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)的批准，用于治疗携带NTRK 基因融合且不存在已知获得性耐药突变的患者。

6. 6 MET 激酶抑制剂 

研究表明，在继发性GBM 中存在一种名为PTPRZ1⁃MET 融合的新型转录物，与胶质瘤从低级别向高级别的进展具有关联性。伯瑞替尼是一种针对PTPRZ1⁃MET 融合的新型抑制剂，具备良好的血脑屏障通透性。多项研究结果显示，伯瑞替尼在治疗携带ZM 融合基因的继发性GBM/ IDH 突变型GBM 患者中，展现出良好的安全性和有效性。在联合治疗方面，伯瑞替尼也展现出了巨大的潜力。已有初步的研究显示，伯瑞替尼不仅可以单独使用，还可以与放疗、化疗和贝伐珠单抗等其他治疗手段联合使用，或可增强疗效，作为潜在的治疗选择。

6. 7 基因改变药物 

有研究在IDH 野生型的GBM 中观察到PDGFRA 基因的改变频率显著上升。欧洲神经肿瘤学协会的指南推荐，对于已接受标准治疗、身体状况良好且有机会参与临床试验的患者，应进行PDGFRA 靶点的检测并考虑相关治疗。最新临床试验显示，针对携带PDGFRA 基因改变的GBM 患者，瑞派替尼(DCC⁃2618)取得了良好的治疗效果。贝伐珠单抗作为首个被美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐的复发胶质母细胞瘤靶向药物，能够延长患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)并改善其症状，但在延长总生存期(overall survival，OS)方面未能达到预期。

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，其作用靶点涵盖VEGFR、PDGFR、FGFR 等多个基因。2020 年，NCCN 指南将其推荐为复发GBM 的挽救治疗方案，与洛莫司汀相比，瑞戈非尼能显著延长患者的中位生存期，从5. 6 个月提升至7. 4 个月。安罗替尼是一种多靶点抗血管生成药物，其作用范围广泛，能有效覆盖胶质瘤中与血管生成相关的多个靶点。而阿帕替尼则是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成作用，对多种肿瘤均表现出治疗效果。在回顾性临床研究中，安罗替尼和阿帕替尼在复发胶质瘤的治疗中均展现了一定的疗效。目前，针对这两种药物的多项前瞻性临床试验正在进行中，以期进一步验证其疗效和安全性。

7. 结论与展望

通过对GBM 糖代谢机制及靶向药物研究的系统分析，本研究发现表观遗传调控、糖代谢重编程与靶向治疗耐药性之间存在密切关联。目前针对GBM 的治疗策略已从传统抗血管生成药物发展到免疫治疗及特异性基因突变靶向药物，显著改善了患者的临床获益。然而，靶向治疗仍面临重要挑战：一方面，高级别胶质瘤的高度异质性导致患者对药物的敏感性存在显著差异，亟须建立个体化治疗策略；另一方面，治疗过程中产生的获得性耐药严重影响了长期疗效。随着神经肿瘤精准医学时代的到来，基于分子病理诊断的综合治疗模式正成为临床实践的主流。未来研究应着重探索物理、化学与生物治疗相结合的个体化联合治疗策略，这将成为突破GBM 治疗瓶颈的关键方向。

来源：孙毅，金伟，倪红斌，等.胶质母细胞瘤的糖代谢分子机制及其靶向治疗的研究进展[J].临床神经外科杂志，2025，22(05)：594-600.