nAMD基因治疗前景光明
基因治疗的方法与递送系统
Arias 医生指出，基因治疗的主要方法包括三类：
基因添加：将遗传物质导入细胞，以补偿缺失或功能异常的基因，或产生治疗性蛋白；
基因编辑：通过靶向插入、替换或删除 DNA 碱基对，改变内源性基因序列；
基因修饰：递送编码工程 RNA 的物质，以修饰细胞内的 RNA 靶点。
现有的基因递送系统各有优劣：
慢病毒：容量较大，可转导分裂期/非分裂期细胞，免疫原性低，但存在生产效率低、随机整合及插入突变风险；
腺相关病毒（AAV）：无已知致病风险，免疫反应弱，可实现长期表达，但容量有限，长期表达仅局限于有丝分裂后细胞，且30%-80%的人群体内存在 AAV 抗体，可能影响治疗效果。最常用载体为 AAV-8，因其无致病性、免疫反应弱，且递送的基因以附加体形式存在，不整合到细胞基因组中；
腺病毒：与 AAV 不同，其转基因容量极大，可高效转导分裂期/非分裂期细胞，但免疫反应强烈，长期表达仅局限于分裂期细胞；
非病毒基因系统：免疫原性和插入突变风险低，但转染效率较低，且无法实现持续的基因表达。
眼科领域的基因治疗优势
Arias 医生表示，截至2018年，美国针对眼部疾病的基因治疗临床试验数量超过其他任何身体系统，这得益于眼睛具备“易接触、解剖结构明确、免疫豁免、已有获批产品的概念验证、疗效可量化”等独特优势。
眼部基因治疗可通过玻璃体切割术后，将药物递送至视网膜下腔。目前正在研究的其他非手术递送途径包括玻璃体内注射和脉络膜上腔注射。
正在进行的临床试验表明，许多接受基因治疗的 nAMD 患者，无需后续补充注射即可长期控制病情。重要的是，基因治疗耐受性良好，安全性佳，这与随机对照试验中观察到的“尽管接受多次抗 VEGF 注射，nAMD 患者视力仍逐渐下降”的视觉结局形成对比。
关键临床试验数据
ABBV-RGX-314（Regenxbio）的Ⅰ/Ⅱa期视网膜下 nAMD 临床试验，在既往接受过治疗的 nAMD 患者中测试了该疗法的安全性和有效性，共评估了5个剂量组。
该试验的核心结果如下：
ABBV-RGX-314 显著减少了 nAMD 患者对后续抗 VEGF 注射的需求；
患者视力和视网膜解剖结构在长达4年内保持稳定或改善；
一项针对双侧湿性 AMD 患者第二只眼的治疗研究显示，9个月时年抗 VEGF 治疗负担降低97%，多数患者无需额外注射。
该疗法总体耐受性良好，第二只眼治疗研究中未报告与药物相关的严重不良事件，轻度、暂时性不良事件包括视网膜色素改变和结膜出血。除手术常规使用的类固醇外，该研究未额外使用预防性类固醇。
ABBV-RGX-314 的Ⅲ期扩展试验（Atmosphere 试验和 Ascent 试验）目前正在进行中，分别测试两种剂量的 ABBV-RGX-314，对比其与雷珠单抗（Lucentis, Genentech）和阿柏西普（Eylea, Bayer）的安全性和耐受性。
Arias 博士总结道：“基因治疗通过为罕见病和常见病提供持续性治疗，有望改变患者的生活。”
nAMD基因治疗暂不适用于临床
基因治疗的递送方式考量
Lanzetta 医生认可基因治疗的潜在价值，但他认为，目前将其作为标准治疗方案为时尚早，仍存在太多未知因素。
在辩论中，他提出，相较于视网膜下或玻璃体内注射，将基因治疗药物递送至脉络膜上腔是一种可行且有效的途径，临床前研究显示，该途径具有“靶向性强、视网膜细胞转导范围广、AAV 递送限于局部、玻璃体和眼前段暴露量最低”等优势，且可在门诊完成操作。
他引用了 ABBV-RGX-314 的Ⅱ期 AAVIATE 试验：该试验采用脉络膜上腔注射方式（而非前文提及的视网膜下注射），纳入116名患者进行剂量递增研究，主要结局指标包括最佳矫正视力、ABBV-RGX-314 的安全性和耐受性、中心视网膜厚度及额外抗 VEGF 注射需求。
对三个测试剂量的分析显示，该疗法耐受性良好，最高剂量组的治疗负担降低最为显著，年注射率减少80%，且50%的患眼无需额外注射。使用短期预防性局部类固醇滴眼液的患者，未出现眼内炎症。
基因治疗的局限性
尽管取得了一定积极结果，但 Lanzetta 医生指出，目前仍存在诸多关键问题：
适宜剂量尚未确定：部分患者视力下降可能与剂量不当有关，且部分患者仍需补充抗 VEGF 注射；
在研药物的局限：Ixo-vec（ixoberogene soroparvovec, Adverum Biotechnologies，前身为 ADVM-022）是一种采用 AAV.7m8 载体的基因治疗药物，可向视网膜递送阿柏西普。多项研究显示，患者视力和中心亚场厚度可维持4年，治疗负担降低，但近半数患者仍需额外注射；
数据不足：4D-150（4D Molecular Therapeutics）是另一种玻璃体内注射基因治疗药物，可在眼内产生阿柏西普并抑制 VEGF-C，能持续改善视力且无波动，约57%的患者无需额外注射，83%的患者治疗负担降低，未出现严重不良事件，但仍需更多长期数据支持。
Lanzetta 医生反驳了 nAMD 基因治疗的支持者：“病毒载体基因递送并非最佳选择。尽管该技术催生了第一代商业化基因治疗产品，但下一代疗法需要更复杂的工程设计（包括多基因编辑），这必须依赖非病毒解决方案。病毒载体方法的主要工业局限性包括：病毒衣壳容量有限、成本高昂、生产缺乏灵活性。”
非病毒载体基因治疗的替代方案已存在，包括通过脂质纳米颗粒递送遗传物质、通过电流将 DNA 递送至组织、基于质粒的基因治疗等。
一种新的技术方向是“激光辅助光穿孔”，利用飞秒激光微束，在体外和体内实现小鼠视网膜中视蛋白编码基因的非病毒基因递送与表达。
反对将基因治疗作为 nAMD 标准治疗的核心论据
Lanzetta 医生总结道：“视网膜下病毒载体抗 VEGF 基因治疗，并非视网膜疾病（如 nAMD）的可行治疗策略”，并提出以下核心论据：
病毒载体基因递送技术仍“粗糙且受限”，存在免疫原性、载体容量和生产相关问题；
视网膜下注射具有侵入性，需进行玻璃体切割术和视网膜切开术，基因表达仅局限于泡状区域；
仅通过单一转基因产物抑制 VEGF，可能不足以应对 nAMD 等视网膜疾病的复杂病理生理机制；
持续、不可逆的 VEGF 抑制“引发长期眼部和全身安全性担忧”，包括视网膜色素上皮萎缩风险和治疗相关不良事件；
即使出现并发症或疗效不佳，基因治疗也无法停止、修改或逆转；
对于 nAMD 这类高患病率疾病，其风险-获益-成本比仍不乐观。
他强调，包括第二代抗 VEGF 药物在内的替代药物疗法，正展现出“更优的持久性、疗效和患者便利性”，因此应继续作为临床关注的重点。
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