当前，肥胖治疗的主要方法之一是使用胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，此类药物通过减少食物摄入实现显著的体重减轻，但同时可能导致高达40%的肌肉流失。Bimagrumab可靶向ActRII，通过诱导骨骼肌肥大和减少脂肪质量，有望实现高质量的体重减轻，且不通过调节饱腹感来发挥作用。

此外，阻断葡萄糖依赖性胰岛素促进多肽受体（GIPR）也能减少脂肪质量。本研究旨在评估同时靶向ActRIIA/B和GIPR的组合效应，并开发了一种双特异性抗体药物GenSci156，探索其在高质量体重减轻方面的潜力。

在体外研究中，通过受体结合试验，研究团队评估了GenSci156在不同物种中的结合活性。利用HEK293/SBE-Luc报告基因试验和GIPR HTRF cAMP试验，分别以人激活素A、肌肉生长抑制素和GIP为配体，确定了GenSci156的配体阻断活性。

在体内疗效研究中，研究团队采用饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型，评估GenSci156的抗肥胖效果，包括体重减轻和体成分改变，并在小鼠研究中评估了GenSci156的药代动力学特性。

在受体结合试验中，GenSci156显示出对ActRIIA、ActRIIB和GIPR蛋白的高亲和力。在HEK293/SBE-Luc报告基因试验中，GenSci156完全阻断了由ActRII配体激活素A（IC50=0.08nM）或肌肉生长抑制素（IC50=0.12nM）诱导的活性，其IC50值与Bimagrumab相当（激活素A IC50=0.10nM，肌肉生长抑制素IC50=0.04nM）。在GIPR HTRF cAMP试验中，GenSci156对GIP刺激的活性表现出强大的阻断能力（IC50=2.67nM）。

在DIO小鼠模型中，经过4周的GenSci156治疗，脂肪质量减少了25.8%，瘦质量增加了7.8%。相比之下，相同剂量的Bimagrumab的脂肪质量减少效果仅为9.1%。GenSci156显著抑制了体重增长，与对照组相比减少了6.2%。在各组之间，未观察到食物摄入量的显著变化。GenSci156展现出良好的药代动力学特性，其半衰期与典型抗体药物相似。

在药物安全性方面，GenSci156在小鼠研究中被证明是安全且耐受性良好的。

肥胖治疗的新方向

研究证实，通过阻断ActRIIA/B和GIPR的活性，可以实现协同的脂肪质量减少，同时保留肌肉质量。GenSci156作为一种双特异性抗体，同时抑制上述两个受体的信号通路，展现出显著的脂肪质量减少效果，同时维持体重减轻。因此，GenSci156值得进一步开发，有望成为当前饱腹感控制药物之外的高质量体重控制的有前景的治疗选择。