嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者方面已取得显著突破，但仍需深入探索影响疗效的潜在因素。CAR-T细胞疗法耐药性的分子机制具有一定的复杂性。T细胞活化受到免疫检查点调节因子的调控，而这些调节因子的遗传变异也可能对T细胞活化及对CAR-T细胞疗法的应答产生差异化影响。作为典型的抑制性免疫检查点调控因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）在其中扮演关键角色。在分子层面，rs231775变异会导致CTLA-4蛋白表达减少，进而会下调对T细胞的抑制功能，最终导致抑制性信号减弱、T细胞活化增强。在CAR-T细胞治疗中，上述效应可能促进CAR-T细胞的扩增、持久性及抗肿瘤活性，同时也可影响免疫介导毒性的发生风险。近期《Curr Oncol》杂志发表了一项单中心回顾性队列研究，旨在探讨接受FMC63抗CD19 CAR-T细胞治疗的DLBCL患者外周血单核细胞中CTLA-4 rs231775等位基因的分布情况，并根据患者的CTLA-4基因型背景，分析其临床特征及CAR-T细胞治疗结局^[1]。

 

研究方法

本项回顾性研究纳入了2019年1月9日至2024年1月10日期间在瑞士一家医院接受CAR-T细胞治疗的111例DLBCL患者。

 

研究主要终点包括携带不同CTLA-4 rs231775基因型患者的复发率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括CAR-T细胞存续时间与CAR-T治疗临床结局的相关性。

基因型分布及患者基线特征

针对接受CAR-T细胞治疗评估的111例DLBCL患者采集外周血并进行了CTLA-4基因外显子1的测序分析。结果显示：50例患者（45%）携带两个编码CTLA-4 T17的主要等位基因（T17纯合型）；46例患者（41%）携带一个具有rs231775单核苷酸多态性的次要等位基因（T17A杂合型）；15例患者（14%）携带两个具有SNP rs231775的次要等位基因（A17纯合型）。

 

研究分析了整体队列（N=111）及三个CTLA-4 rs231775基因亚组队列（编码第17位氨基酸为丙氨酸或苏氨酸的CTLA-4 A17纯合型[N=15]、T17A杂合型[N=46]或T17纯合型[N=50]）的基线临床特征：所有淋巴瘤患者在接受CAR-T细胞治疗前，均初始接受利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）免疫化疗方案并额外接受 1-6 线治疗。在A17纯合型、T17A杂合型与T17纯合型三个亚组中，患者初诊时及CAR-T细胞输注时的中位年龄无显著差异。根据Ann-Arbor分期系统，在A17纯合型亚组中，45%的患者处于IV期疾病；而在T17A杂合型和T17纯合型亚组中，这一比例分别为69%和55%。在A17纯合型亚组中，69%的患者为初始滤泡性淋巴瘤（FL）转化后的DLBCL，而在T17A杂合型和T17纯合型亚组中，多数患者诊断为原发DLBCL，比例分别占70%和69%。大多数患者具有高风险评分（IPI 4-5分），且三个遗传亚组间的风险分布均衡。在CAR-T细胞治疗前，A17纯合型亚组中多数（57%）患者处于部分缓解状态；而T17A杂合型（65%）与T17纯合型（52%）亚组中多数患者处于疾病进展状态。

 

疗效

在CAR-T细胞输注后6个月时，A17纯合型患者循环CAR-T脱氧核糖核酸（DNA）高于T17纯合型亚组（中位值分别为170拷贝 vs 70拷贝），表明A17纯合型具有更持久的CAR-T细胞存续能力。携带胚系变异CTLA4 A17等位基因的患者展现出更优的治疗结局。

 

中位随访35个月，CTLA-4 A17纯合型亚组较T17A杂合型和T17纯合型亚组的4年PFS率（77% vs 59% vs 30%，P=0.019，图1）、4年OS率（79% vs 41% vs 33%，P=0.049，图2）、复发率（20% vs 37% vs 56%，P=0.025）及死亡率（20% vs 54% vs 52%，P=0.049）均更优。

 

图1 CTLA-4 A17纯合型、T17A杂合型或T17纯合型亚组患者接受FMC63 CAR-T细胞治疗后的PFS

图2 CTLA-4 A17纯合型、T17A杂合型或T17纯合型亚组患者接受FMC63 CAR-T细胞治疗后的OS

 

多因素分析显示，CTLA4次要等位基因A17是OS结局良好的独立相关指标。在两个CTLA4纯合组（A17纯合型 vs. T17纯合型）中，其对于PFS和OS的风险比（HR）分别为0.31和0.27（表1）。

 

表1 CAR-T细胞疗法后的生存结局——多因素分析

安全性

中位随访35个月，任意级别CRS发生率为83%，中位发生时间为CAR-T细胞输注后2天，其中4%为严重CRS（3级）。多数CRS病例出现在T17A杂合型和T17纯合型亚组，A17纯合型亚组任意级别和3级CRS发生率数值上均较低（P=0.006）。任意级别ICANS发生率为36%，中位发生时间为CAR-T细胞回输后6天，所有三个遗传亚组在任意级别ICANS发生率和≥3级ICANS发生率方面均无显著差异（P=0.29）（表2）。

 

表2 CAR-T细胞疗法后的不良事件

CRS: 细胞因子释放综合征；ICANS: 免疫效应细胞相关神经毒性综合征

 

小  结

该项单中心回顾性队列研究结果初步揭示，胚系变异CTLA4 rs231775可能对DLBCL患者接受CAR-T细胞治疗后临床结局具有影响，其中CTLA4次要等位基因A17与CAR-T细胞回输后的良好生存预后相关。值得注意的是，A17纯合型患者在CAR-T治疗后表现出更持久的CAR-T细胞存续，且CRS发生率较低，这提示该基因型可能通过某种机制优化了CAR-T细胞的活性与安全性平衡，但其精确机制仍需进一步阐明。为确认CTLA4 rs231775对CAR-T细胞疗效的影响并更全面地评估CTLA4在CAR-T免疫应答调节中的潜在作用，需要开展更大规模的多中心、前瞻性研究，并充分考虑基线特征的潜在混杂影响，以期为CAR-T细胞治疗的个体化策略提供更坚实的循证依据。

 

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