先天免疫是机体抵抗病原体的第一道防线。在CLL中，自然杀伤（NK）细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞以及补体系统在质量和数量上均存在缺陷。

这些缺陷削弱了机体对入侵病原体的初始应答能力。值得注意的是，使用BTK抑制剂、BCL2抑制剂等靶向治疗后，先天免疫系统的功能有所改善，从而降低了感染的严重程度和频率。

适应性免疫依赖于体液免疫和细胞免疫。

CLL的TME包含CLL细胞与旁观者细胞（如T细胞、NK细胞、间充质基质细胞、护士样细胞[NLCs]）以及可溶性因子（如细胞因子、趋化因子）之间的复杂相互作用（图2）。

这种相互作用形成了一个滋养环境，驱动肿瘤进展，并招募更多细胞进入TME，最终形成一个促进免疫抑制和肿瘤增殖的恶性循环。

图2 CLL中的TME

感染是CLL的第二大常见死因。发生严重感染的风险随着疾病分期、血清IgG水平降低、CLL细胞突变以及所接受的治疗而增加。比如对于Rai分期C期和IgG <650 mg/dL的患者，5年内发生严重感染的风险从基线26%增至68%。最常见的严重感染是肺炎，其次是败血症和尿路感染，病原体主要为荚膜细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌）以及金黄色葡萄球菌和肠杆菌科细菌。病毒感染的相关病原体，主要包括单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒。

CLL患者发生第二原发恶性肿瘤（SPMs）的风险是年龄和性别匹配对照组的3倍。其中，风险最高的是非黑色素瘤皮肤癌（增加高达8倍），其次是其他实体瘤（如黑色素瘤、软组织肉瘤、肺癌，风险增加约2倍）。这种发生率与肾移植受者相似，提示免疫缺陷是主要病因。

在治疗影响方面，接受化疗的患者SPMs风险进一步增加；即使使用BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等新型靶向药物，SPMs风险仍达约9%。合并CLL与SPMs患者较差的总生存期和癌症特异性生存期相关，表明CLL存在普遍的癌症免疫监视功能受损。

约20%-25%的CLL患者在病程中会发生血液学或非血液学自身免疫性疾病。

研究已广泛探讨了通过接种肺炎球菌、B型流感嗜血杆菌、破伤风、水痘和SARS-CoV-2等疫苗来增强CLL患者适应性免疫的潜力。但由于CLL患者存在抗原呈递缺陷和抗体产生减少，血清转化率普遍较差。晚期疾病或低IgG水平患者对免疫接种的反应更不理想，表明需要在诊断时尽早接种疫苗。

目前尚无研究表明疫苗接种会加重疾病或引发新的不良事件。因此，应在诊断时讨论疫苗接种，并尽可能在开始治疗前≥2周完成接种。推荐所有患者接种流感、SARS-CoV-2、肺炎球菌和呼吸道合胞病毒疫苗。接受BTK抑制剂治疗的患者建议接种重组带状疱疹疫苗。应避免使用活病毒疫苗。

预防性静脉注射免疫球蛋白（IVIG）已进行广泛研究，包括有严重感染风险的患者。一项随机对照试验显示，对于有≥3次鼻窦感染或1次肺炎发作且血清IgG水平低的CLL患者，每3周给予400 mg/kg IVIG持续至少1年，可减少轻至中度细菌感染的发生率，但对严重感染发生率或死亡率无影响。

近期皮下注射免疫球蛋白试验显示针对肺炎链球菌的特异性血清IgG水平有所改善。但其他研究显示获益有限，对生活质量或总生存期无显著影响。有临床研究提示，低IgA水平（而非IgG）是更好的感染风险预测指标，这对IgG替代疗法的价值提出了进一步的质疑。因此，IVIG的使用存在争议，仅推荐用于血清IgG水平低且反复发生感染的患者。

抗菌药物预防应基于患者病史和风险因素个体化决策。

在治疗低级别感染时，通常可继续治疗，但需注意检查抗菌药物是否存在潜在的药物间相互作用。若患者发生严重感染（≥3级），应考虑中断治疗，待临床改善后恢复。恢复时机因人而异。

对于接受BTK抑制剂的患者，尤其在治疗早期，应警惕剂量中断可能带来的疾病进展风险。若发生多次严重感染，可能需要考虑降低剂量。

除适当的抗菌治疗外，可根据患者的实验室检查和临床病史考虑使用G-CSF或IVIG等其他支持措施。