PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中，驱动疾病进展的“三驾马车”（ER通路、CDK4/6通路、PI3K通路）联合治疗方案正在逐步优化调整。以高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞为核心基础，CDK4/6抑制剂及内分泌药物或可根据临床实际匹配更多选择。下面请各位教授结合伊那利塞不同联合治疗方案的布局和价值，分享临床中选择使用伊那利塞治疗患者的具体特征。

此前我们讨论的INAVO120研究，其核心纳入人群为内分泌耐药的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，涵盖内分泌原发耐药与继发耐药两类，重点解决该类耐药人群的治疗需求。而在临床实践中，还需面对内分泌敏感患者、CDK4/6抑制剂治疗后进展患者等不同人群，针对这些场景，伊那利塞已开展多项研究布局。

针对内分泌敏感的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，开展了INAVO123研究，核心探索伊那利塞联合CDK4/6抑制剂与来曲唑方案的疗效和安全性，旨在明确该联合方案对内分泌敏感人群的疗效和安全性。针对伊那利塞与不同CDK4/6抑制剂（阿贝西利、瑞波西利）的联合应用，开展了 MORPHEUS-pan BC研究，目前结果显示，该联合方案安全性良好，无患者因AE停止治疗，这为后续进一步分析疗效、推进 Ⅲ 期研究奠定了基础。针对CDK4/6抑制剂经治后进展的PIK3CA突变 HR+/HER2-晚期患者，开展了INAVO121研究，旨在探讨伊那利塞或Alpelisib联合氟维司群的疗效与安全性，以解决这类经治进展患者的治疗困境。

当前临床中选择伊那利塞治疗的患者特征，从患者耐药状态与治疗场景来看，优先推荐在乳腺癌辅助或新辅助治疗过程中，出现内分泌治疗原发耐药或继发耐药的患者，这类患者更适合采用伊那利塞相关的三联治疗方案。需注意的是，该三联方案相较于传统内分泌治疗，存在一定不良事件，其中高血糖是最主要的常见不良事件，临床需重点做好安全性管理。处理高血糖时，应尽量避免使用胰岛素，因胰岛素可能激活PAM通路，存在诱发肿瘤耐药的潜在风险。当患者血糖极高、面临高糖昏迷风险时，可考虑使用胰岛素。若患者本身患有糖尿病，但血糖可通过口服降糖药有效控制，仍可纳入伊那利塞治疗的患者范围。

从基因突变角度，核心前提是患者存在PIK3CA突变，检测方法可采用NGS或PCR检测。突变特征上，PIK3CA单突变较为常见，其中E542K、E545K、H1047R是最主要的三个突变位点，同时也需关注PIK3CA其他突变位点的检测结果，确保不遗漏符合条件的患者。此外，患者年龄（无论年轻或年老）、是否存在内脏转移，均不影响伊那利塞的使用选择，而患者既往辅助或新辅助治疗阶段有内分泌治疗史，也是临床评估时需纳入考量的相关因素之一。总体而言，只要患者符合PIK3CA突变这一核心条件，且内分泌治疗耐药状态、血糖控制情况满足上述要求，即可进一步评估伊那利塞治疗的适用性。

2025年ASCO大会披露了伊那利塞Ⅰ/Ⅰb期研究结果，该研究针对糖尿病前期或肥胖的 HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者，评估了伊那利塞联合治疗的安全性。结果显示，在这类人群中，伊那利塞联合治疗仍能展现出可控的安全性与良好的耐受性，高血糖问题可通过剂量调整或口服降糖药（如二甲双胍）有效控制，仅0.9%的患者因高血糖导致停药⁵。另外，在研究纳入的190例患者中，57.9%（110例）为糖尿病前期或肥胖患者。74.5%（82例）的糖尿病前期/肥胖患者因疾病进展而停用伊那利塞，5.5%（6例）因AE（1例因高血糖）停用伊那利塞⁵。高血糖严重程度上，在糖尿病前期或肥胖患者中3-4级高血糖的发生率为34.5%，在具有两种风险因素的患者中，87.9%的患者出现高血糖，其中3-4级高血糖发生率为39.4%⁵。因高血糖中断、减少或停用伊那利塞的发生率为41.8% 、13.6%、0.9%⁵。降糖治疗药物选择上，临床优先使用二甲双胍，也可选用恩格列净、西格列汀、吡格列酮等药物，仅8.2%的患者因必要情况使用胰岛素⁵，但正如前面胡教授提到的，要尽量避免使用胰岛素。

与此同时，2025 ASCO大会发表的INAVO120研究最新安全性数据显示，随着随访时间的延长，因AE导致的停药率较低，未发现新的安全性信号⁴，证实伊那利塞联合方案的耐受性良好，能为患者提供兼具长期生存获益与治疗耐受的选择。除高血糖外，伊那利塞联合治疗还可能出现口腔炎、腹泻等不良事件，但这类不良事件发生率较低且可管可控。长期安全性分析显示，伊那利塞联合治疗至少1年的患者任意级别高血糖发生率为55.1%（38例），≥3级高血糖发生率为 5.8%（4例），伊那利塞联合治疗至少2年的患者分别为55.6% （15例）， 3.7% （1例）⁴，且安全谱没有发生改变，后续仍需更多临床数据进一步验证长期安全性。

从真实世界使用伊那利塞联合治疗的患者情况来看，高血糖是最早出现的不良事件，尤其在用药第一周、第二周时血糖升高最为明显。我曾遇到使用伊那利塞的患者，空腹血糖最高超过25mmol/L，但依据伊那利塞安全性指导及时采取降糖处理后，患者空腹血糖可控制在10mmol/L以下，且在此过程中未轻易对伊那利塞进行减量或者停药。从PAM通路对血糖作用的机制来看，高血糖这一不良事件的发生，或可从侧面提示患者对伊那利塞疗效的反应，临床中就有一例患者，使用伊那利塞一个月后复查B超，发现肝脏病灶明显缩小。此外，除高血糖外，目前在已治疗患者中尚未观察到口腔炎、眼毒性等其他不良事件，整体而言，伊那利塞联合治疗的不良事件处于可管可控状态。

相比其他PAM通路引起的相关药物不良事件，伊那利塞治疗胃肠道毒性较低，皮疹发生率也更低，但仍有需要重点关注的特异性不良事件，如高血糖，多发生在治疗后的1-2个月，初期血糖数值可能较高易引发担忧，但通过与内分泌科（糖尿病治疗领域）医生密切配合，绝大多数患者可实现安全管理，临床数据显示，因高血糖停药的患者占比较低，且治疗2个月后血糖相关风险会趋于稳定，后续安全性良好。此外，需关注另外两类不良事件，一是口腔炎，其与化疗药物引起的黏膜炎存在差异。二是眼部毒性，主要表现为角膜炎，这两类不良事件多为低级别，高级别情况较少见。

整体而言，伊那利塞联合方案在治疗1-2个月内需重点关注不良事件发生，治疗2个月后，药物可能出现的不良事件已基本显现，基本不会再出现新的不良事件。一些相关研究也证实了伊那利塞联合方案未发现新的安全性信号，为临床使用该方案提供了重要的循证支持。

伊那利塞进入临床后，其精准诊疗与安全应用离不开多学科协作模式的支持。然而，不同医院的学科配置存在明显差异，综合性医院学科较齐全，内部协作更便捷，部分肿瘤专科医院缺乏内分泌科、眼科等专科，协作模式则有所不同。因此，请三位教授结合各自的临床实践，分享伊那利塞应用中的多学科协作经验，为其临床规范使用提供更贴合实际场景的参考。

多学科协作模式中，主要以病理科、影像科、乳腺外科、乳腺内科和放疗科这五个科室为核心，除此之外，还会根据患者的疾病特点，酌情纳入呼吸内科、心内科、骨科、内分泌科等科室一同参与讨论，确保能全面应对患者的诊疗需求。

在多学科协作过程中，病理科发挥着非常关键的作用。除了完成常规的病理诊断和分子分型诊断外，对于HR+/ HER2-的晚期乳腺癌患者，基因检测尤为重要，其中PIK3CA基因检测更是核心。自伊那利塞在国内上市后，我们已及时与病理科沟通，共同探讨检测标本的选择与检测方法的确定，以此提升PIK3CA基因检测的精准度。除病理科外，影像科的作用也十分关键，主要负责对患者基线肿瘤状态的评估，以及治疗后的疗效评估，为诊疗方案的调整提供重要的影像学支持。与此同时乳腺外科、乳腺内科和放疗科，则主要承担制定患者整体诊疗方案的职责。此外，正如前面胡教授和汤琦教授提到的，高血糖管理尤为重要，此时我们会将内分泌科专家纳入多学科协作中，结合患者的既往内分泌治疗史、激素受体状态等信息，协助优化联合治疗策略，同时为高血糖管理提供指导，切实保障患者治疗的安全性。

在伊那利塞这类新药使用及新型检测手段推动下，多学科协作模式的重要性愈发凸显。具体来看，各科室在协作中承担着不同职责，首先，病理科或分子诊断中心需承担PIK3CA突变检测的核心任务，且不应局限于PIK3CA突变检测，还应将整个PAM通路检测、与内分泌治疗相关的ESR1 突变检测等纳入检测范围，为临床诊疗提供全面的分子诊断依据。其次，肿瘤科需综合考量患者的病情进展、身体状况及病理检测结果等多方面因素，制定整体治疗方案，全程把控患者治疗进程，并负责协调多学科之间的协作，确保诊疗流程顺畅。此外，内分泌科的角色在不良事件处理方面尤为关键，需结合患者的内分泌治疗反应状况、激素受体状态，特别关注患者是否存在糖尿病前期或肥胖等风险因素，与肿瘤科（或乳腺科）医生共同制定联合内分泌治疗方案及不良事件管理办法，保障治疗安全性。