作者:王丽娟,李睿歆,贾郑懿,等中山大学孙逸仙纪念医院妇产科
2025年7月9日International Journal of Gynecology and Obstetrics发表了国际妇产科联盟(FIGO)《妊娠滋养细胞疾病诊治指南(2025)》,现对新版指南进行简要介绍及讨论。
1 概述
妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一组与妊娠相关的并不常见的疾病。组织学上,它既包括属于癌前病变的部分性葡萄胎(partial hydatidiform mole,PHM)和完全性葡萄胎(complete hydatidiform mole,CHM),也包括恶性的侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)。后3种恶性疾病可以继发于任何类型的妊娠,并被统称为
2 流行病学
葡萄胎的发病率在不同地区的报告中有显著差异,从印度尼西亚的每1000例
3 遗传学和病理学
3.1 葡萄胎妊娠 大体上,CHM由
CHM和PHM的组织学特征已在2021版中进行了描述[1]。推荐使用细胞周期依赖性激酶抑制剂P57进行免疫组化染色,以帮助区分无母体基因组表达的CHM与具有母体基因组表达的PHM及非葡萄胎异常妊娠,其中非葡萄胎异常妊娠的细胞核P57染色强阳性。然而,P57不能用来鉴别PHM和非葡萄胎妊娠。CHM、PHM及异常(非葡萄胎)绒毛病变的细胞遗传学特征各不相同。通常情况下,CHM是二倍体,PHM是三倍体,异常非葡萄胎绒毛病变可能包含多种
3.2 绒癌 大体上,肿瘤体积大,有出血和坏死区域。除子宫外,还可在输卵管、卵巢、肺、肝、脾、肾、肠或脑中找到病灶。组织学上,绒癌缺乏绒毛,存在增生的中间型滋养细胞、细胞滋养细胞和合体滋养细胞。基因分型分析可以识别独特的父系等位基因,有助于明确肿瘤是绒癌、生殖细胞来源的肿瘤,还是具有滋养细胞分化的体细胞癌。
3.3 胎盘部位结节(PSN) PSN是一种由绒毛膜型中间型滋养细胞组成的良性病变,通常是在子宫或子宫颈管刮除标本中偶然发现。APSN被认为是ETT的前驱病变。约10%~15%可能与PSTT/ETT共存或进展为PSTT/ETT。APSN体积较大且细胞异型性更明显。胎盘部位结节的Ki-67增殖指数低于5%,而APSN则为5%~10%。
3.4 胎盘部位滋养细胞肿瘤 大体上,PSTT通常表现为子宫内膜肌层内平均为5cm的结节状肿物,约半数病例显示深肌层浸润。组织学上,PSTT起源于胎盘部位绒毛外中间型滋养细胞,无绒毛结构。肿瘤细胞弥漫性表达多种标志物,增殖指数通常会升高,Ki-67表达率10%~30%,高于良性的胎盘部位超常反应。
3.5 ETT 大体上,肿瘤外观呈不连续结节或囊性出血性肿物,病变向周围组织深部浸润。近一半病例的病灶位于子宫颈或子宫体下段,还有些位于子宫底和阔韧带。组织学上,ETT起源于绒毛膜型中间型滋养细胞。常有广泛的或“地图样”坏死。ETT可能和其他滋养细胞肿瘤共存,Ki-67增殖指数大于10%。肿瘤细胞弥漫性表达多种标志物。ETT可能类似于绒癌(尤其是化疗后)、PSTT和子宫颈
4 临床表现、检查和诊断
4.1 葡萄胎妊娠 由于超声检查通常在妊娠早期就能做出诊断,所以诸如
CHM的典型蜂窝状外观很少见,尤其在早孕期。通常情况下,缺乏胎儿部分,胎盘呈囊性外观。相比之下,PHM可能表现为囊状胎盘与卵黄囊或胎儿组织并存。因此,无论是考虑
4.2 GTN 葡萄胎后GTN通常是由hCG监测确诊,而没有任何症状。根据2000年FIGO
4.3 hCG的监测 监测GTN时,应当尽可能选择能够检测出所有形式hCG的试剂盒,包括β-hCG、核心hCG、C-末端hCG、缺刻-游离β-hCG、β核心hCG,尤其是高糖基化hCG。出现持续性低水平hCG时,应当持续进行监测,因为有些患者可能伴随hCG水平的上升进展为GTN。为了排除假阳性结果,可以用另外一种试剂盒再次检测或检测尿液hCG。
4.4 非葡萄胎妊娠后的GTN 约75%的GTN继发于葡萄胎妊娠,其余病例可能发生在自然流产、
5 治疗
5.1 葡萄胎妊娠 对患者临床状况的评估至关重要,应及时识别并处理任何医疗并发症,以避免产科濒危事件的发生。传统吸宫术或在无电子设备条件下手动设置的吸宫术仍是清宫的首选方法,理想情况下应在超声引导下进行。推荐用7~12 mm的吸管,吸宫开始时使用
在葡萄胎清宫时或清宫后立即进行预防性化疗,可将葡萄胎后GTN的发生率降低3%~8%。然而,预防性化疗应限制于特殊的情况下,即葡萄胎后GTN的风险比正常情况下大得多,或不可能进行充分的hCG随访。
对于早期诊断和处理葡萄胎后GTN,每1~2周随访监测hCG是非常有必要的。若检测间隔为2周且发现hCG水平上升或进入平台期,则应在1周后再次检测。另外,hCG水平自然恢复到正常后发生葡萄胎后GTN的可能性极小,对于这类患者绝大多数可以缩短随访时间。因此,对于PHM患者,推荐在第1次hCG降至正常后的1个月再监测1次hCG。对于CHM患者,hCG正常后应每个月测定1次hCG,持续6个月。随访期间使用激素避孕被认为是安全的[1]。
持续监测hCG对于早期发现葡萄胎后GTN至关重要。为此,护理干预和社会心理支持在最大化提高患者依从性、防止失访方面发挥着重要作用。在患者居住地远离医疗机构的地区,远程医疗已被证明能有效地进行葡萄胎术后随访监测。只要条件允许,葡萄胎妊娠病例应在转诊中心接受管理和监测。
虽然单次葡萄胎妊娠后再次发生葡萄胎的风险较低(0.6%~2%),但是连续葡萄胎妊娠后再发的机会大大增加。复发性葡萄胎妊娠患者存在NLRP7和KHDC3L基因突变。
5.2 正常妊娠合并葡萄胎 葡萄胎妊娠极少与正常妊娠共存,通常通过超声诊断。虽然这种情况发生自然流产的风险高,但仍有约40%~60%的活产率。与单独的葡萄胎妊娠相比,正常妊娠合并葡萄胎患者进展为GTN的风险从15%~20%增加到27%~46%。如没有并发症,且基因检测及超声检查正常,可继续妊娠[1]。
5.3 GTN GTN的治疗主要是化疗,最佳化疗方案取决于肿瘤的分期和分类。在2000年FIGO分期和分类中,危险评分6分及以下者为低危型,6分以上者为高危型[1]。见表3~4。
5.4 全身治疗的作用
5.4.1 低危GTN 低危GTN患者应当用
约30%的低危GTN患者在单药化疗后出现耐药。原发性耐药定义为最开始的两个化疗周期β-hCG水平呈上升或平台(降幅<10%),而继发性耐药则指初始治疗有效,之后β-hCG处于平台或上升。
如因毒性反应导致不能足量化疗或治疗期间hCG水平呈平台或上升,应当更换为另外一种单药方案。甲氨蝶呤更改为放线菌素D后,缓解率可达76%~87%,尤其是hCG水平相对较低者反应更好。治愈的可能性与放线菌素D开始治疗时的hCG水平密切相关。根据不断变化的研究结果,药物更换所参考的hCG水平的截断值也在定期更新,医生应参考当地的指南进行诊疗。另外,对于这些患者也可以考虑联合化疗。
甲氨蝶呤治疗失败的低危GTN患者的二线治疗中,阿维鲁单抗完全缓解率仅为53%,低于二线放线菌素D化疗。因此,不推荐作为低危患者的标准挽救治疗方案。FIGO评分为5~6分的患者,尤其是伴有转移性疾病(OR=1.9;95% CI 1.1~3.2;P=0.018)、组织学类型为绒癌(OR=3.7;95% CI 1.9~7.4;P=0.0002)或治疗前hCG水平高(无转移时≥411000 U/L,有转移/绒癌时≥149000 U/L)的患者,单药治疗失败的风险增加,应一开始即选择多药联合化疗。其他的FIGO评分5~6分的患者,仍以单药化疗或序贯两种单药化疗方案为佳,以避免患者承受多药联合治疗较强的毒性。
对于低危GTN患者,尽管子宫切除术可以作为已经完成生育患者的一个选择,但是手术后依然需要化疗和监测hCG。因此,单药化疗仍是低风险非转移性GTN的标准治疗方案,且比子宫切除术更具成本效益,子宫切除术并不作为强烈推荐的选择。hCG水平正常后,给予2~3个疗程的巩固化疗以降低复发风险。总的完全缓解率接近100%。
5.4.2 高危GTN 多药联合化疗方案用于治疗高危GTN。尽管Cochrane数据回顾性分析并未发现哪种联合化疗方案最好,但最常用的方案是EMA-CO(
超高危GTN和挽救治疗:FIGO评分≥13分者,通常伴有肝、脑或广泛转移,对于一线多药化疗方案反应不良,称为超高危患者。对于病变广泛者,如果开始即给予标准化疗,可能会导致肿瘤突然瓦解,伴有严重出血、代谢性酸中毒、骨髓抑制、
对于肝转移合并或不合并脑转移的患者,或者危险因素评分非常高的患者,EP(依托泊苷和顺铂)/EMA方案或其他更强的化疗方案(见表7)可能比EMA-CO方案能获得更好的化疗疗效和患者结局。对于这部分高危患者,应当考虑给予4个疗程的巩固化疗。
对于合并脑转移的患者,将甲氨蝶呤输注剂量增加至1g/m2有助于药物通过血脑屏障,并且有些中心在使用EMA-CO方案的CO时或使用EP/EMA方案的EP时可能会给予甲氨蝶呤12.5mg鞘内注射。有些中心会在化疗同时给予全脑放疗,总剂量为3000cGy,每日给予200cGy的分割剂量,或者给予立体定向放疗或γ刀放疗来治疗化疗后存在或残存的脑转移灶。然而,尚无证据表明全脑放疗能提高治愈率,且会增加长期毒性[1]。因此,新版欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)/GCIG/EOTTD/ISSTD指南不推荐使用全脑放疗。EMA-CO方案化疗失败者大多可以用TP/TE方案(
5.5 手术的作用 手术在GTN的治疗中可能具有重要作用。尽管通常可以采用子宫动脉栓塞术避免子宫大出血,但当子宫大出血难以控制时也可以考虑进行全子宫切除术。GTD患者的微创子宫切除术与开腹子宫切除术似乎具有相似的肿瘤结局,且失血量更少,住院时间更短。在诸如肝和脾等器官出血时,可能需要开腹手术进行止血。如果有
5.6 放疗的作用 除了用于治疗脑转移外,放疗在GTN治疗中的作用有限,与鞘内注射甲氨蝶呤相比,放疗的有效性是有争议的[1]。
5.7 PSTT/ETT PSTT和ETT对化疗的敏感性均低。子宫切除术是大多数患者主要的治疗手段,即使对转移病灶,手术也有重要的作用,包括切除孤立的肺转移灶。如果希望保留生育功能,对于病灶局限且易于切除者可以考虑行保守性治疗。对于晚期患者,推荐使用EP-EMA或TP/TE方案化疗,并可考虑免疫治疗。距离前次妊娠超过48个月和(或)分期为Ⅳ期仍是最重要的不良预后因素,其预测价值高于FIGO预后评分。对于APSN,如未见残留病灶,有保留生育功能要求者考虑行保守治疗,否则推荐行子宫切除术。
5.8 随访 GTN治疗后,为监测复发,需要每个月随诊hCG,至少12个月。在此期间,必须采取可靠的避孕方法。治疗后应考虑对初始异常区域再次进行影像学检查,作为将来复发的基线以进行对比。GTN患者治疗后,其将来的生育、妊娠和后代不受影响。
6 建立(国家级)GTD中心
对于像GTD这样的罕见病,集中化管理是实现最佳治疗的关键。集中化能促成多学科团队协作,从而提升患者预后、制定循证或共识性指南并收集数据;然而,这需要与成本和时间的投入取得平衡。许多国家缺少专门的中心,造成治疗决策的差异和本可避免的死亡。建立专门的中心并非易事,需要大量时间和全心投入。这要求国家妇产科管理机构的支持,并组建包含妇科、妇科肿瘤与内科肿瘤学、介入放射科、护理团队、遗传学家及hCG生化实验室的多学科团队。其中病理专家至关重要,可实现整个地区的集中会诊。中心需制定明确的诊疗模式,包括临床指南、数据库和官方网站,并通过全国性会议进行推广。每年需要经费支持这些活动,包括患者宣传教育材料的制作及医护人员的培训教育。通过ISSTD或EOTTD与其他中心建立联系至关重要,这有助于复杂病例的协作处理、研究项目合作及教育培训的开展。
7 指南更新与解读
与2021年FIGO指南相比,新版指南的更新主要体现在以下几个方面:(1)葡萄胎发病的高危年龄从<21岁和>40岁修改为青少年和>40岁。(2)对GTD病理学的描述采用WHO第5版新分类,增加了异常(非葡萄胎性)绒毛病变,并对胎盘部位结节和非典型胎盘部位结节进行了详细描述。(3)GTN的影像学检查方法(见表2)更新较多,根据2024年EOTTD/ISSTD/GCIG指南进行了更新;胸部CT由“不可用于危险评分”更改为“仅统计大小为1cm或更大的转移灶进行危险评分”;如有1cm或更大的肺转移灶,应进行全面的影像学检查,包括脑部、盆腔和腹部的增强MRI或腹部CT。(4)在葡萄胎清宫操作中,将12~14 mm的吸管修改为7~12 mm的吸管,增加了“宫腔镜下残留组织切除术可作为辅助手段”。(5)对于葡萄胎清宫后的hCG随访,细化了“若检测间隔为2周且发现hCG水平上升或进入平台期,则应在1周后再次检测”。(6)低危GTN治疗中,定义了“原发性耐药”和“继发性耐药”。(7)FIGO评分为5~6分的患者,单药化疗耐药的危险因素中增加了“治疗前hCG水平高(无转移时≥411 000 U/L,有转移/绒癌时≥149 000 U/L)”。(8)高危GTN治疗中,增加了一个预测较差结局的不良特征“与前次妊娠间隔超过2.8年”。(9)超高危GTN治疗中,增加了“尚无证据表明全脑放疗能提高治愈率,且会增加长期毒性,因此新版ESGO/GCIG/EOTTD/ISSTD指南不推荐使用”;对于EP/EMA或TP/TE方案治疗失败的患者,ESGO/GCIG/EOTTD/ISSTD指南推荐在治疗路径中优先采用免疫疗法而非大剂量化疗。(10)增加了对于APSN的治疗建议,“如未见残留病灶,有保留生育功能要求者考虑行保守治疗;否则推荐行子宫切除术”。(11)GTN的随访强调了“治疗后应考虑对初始异常区域再次进行影像学检查,作为将来复发的基线以进行对比”。
对于时隔4年出炉的2025版FIGO指南,上述更新中对临床实践影响最大的是肺CT中≥1cm的病灶可以用于危险评分。这是既往在临床实践中经常争议的一个问题——胸部CT的检查结果能否用于危险评分,在此版指南中给出了建议。在FIGO 2000年预后评分系统中,“转移部位”这一项中肺转移为0分,“转移个数”中肺部转移瘤个数的计数是用胸部X线进行评估,但是对于胸片显示的转移瘤径线是2 cm还是3 cm存在争议。最终专家组讨论后一致同意对胸部X线所有可见病灶均进行计数,同时也不反对使用胸部CT[3-4]。直至2018年FIGO指南对于胸部CT的应用仍是持部分肯定的态度,提出可能可用胸部CT诊断和评估肺转移[5]。但2021年FIGO指南中关于GTN的检查方法中明确提到,胸部X线适合诊断肺转移,并用来计数肺转移病灶的个数以进行危险评分,而胸部CT可能不用于危险评分[6]。中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会所发布的GTD诊断与治疗指南(2021版)在预后评分表的注释中提出肺内转移瘤直径超过3 cm者或根据胸片可计数的予以计数[7]。2020年EOTTD[8]及2025年ESGO/GCIG/EOTTD/ISSTD[9]GTD诊治临床实践指南中关于葡萄胎后GTN的评估/分期流程中均指出,对于胸部CT提示有≥1 cm的转移灶者,需进一步行包括脑部增强MRI和腹部CT/MRI在内的全面影像学评估。所以,对于肺部病灶的评估方法的选择以及转移灶大小的意义在各大指南中存在不一致的情况。
一项回顾性研究分析了伴有肺转移的GTN与无转移的GTN的预后及相关因素,研究中所有的患者都做了胸部X线评估是否有肺转移,根据医生的判断部分患者做了胸部CT,如果胸部CT提示肺转移,即使胸片为阴性发现,仍然将患者归为Ⅲ期。结果提示39.6%的肺转移患者属于高危组(FIGO评分≥7),而无转移患者仅有13.6%属于高危组(P<0.01)。随访期间,有4例(4/48)肺转移者复发,无肺转移者仅1例(1/162)复发,两组间存在差异(8.3% vs. 0.6%,P<0.05)。因此,研究者认为需要调整FIGO评分系统,使伴有肺转移的GTN患者能够接受更强的化疗[10]。但这项研究中,只有一小部分患者行
尽管胸部X线用于评价GTN肺转移具有方便、价廉等优点,但其敏感性低于胸部CT。随着新版指南对于胸部CT价值的重新定义,以及CT应用的便利性,将来可以积累更多的资料评价其在GTN分期、预后评分以及随访中的价值。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 王丽娟:论文写作;李睿歆,贾郑懿:文献翻译、论文校对;林仲秋:论文指导、审核
参考文献略。
来源:王丽娟,李睿歆,贾郑懿,等.国际妇产科联盟《妊娠滋养细胞疾病诊治指南(2025)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2025,41(10):1012-1017.
(本网站所有内容,凡注明来源为“医脉通”,版权均归医脉通所有,未经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任,授权转载时须注明“来源:医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载,转载仅作观点分享,版权归原作者所有,如有侵犯版权,请及时联系我们。)