（一）CRC的转移途径

1. 直接蔓延侵袭邻近器官

   当CRC浸透结肠或直肠壁或RC复发时，可直接侵犯蔓延邻近器官或腹后壁/盆壁肌肉、骶骨（T4b）。其中，男性患者常见：膀胱、前列腺、精囊腺、输尿管等；女性患者常见：膀胱、阴道、子宫、输卵管或卵巢等。这种直接侵犯的蔓延方式使CRC在短时间内迅速扩散，形成腹腔或盆腔肿块，当肿块固定于盆壁时，被称为“冰冻骨盆”，可出现血尿、尿路梗阻、上尿路积水、恶性肠梗阻及远处转移。近年来随着直肠MRI的普及，能更早发现RC局部复发，行挽救性外科手术为主的综合治疗后患者的5年生存率可达18%~58%。

   
   

2. 淋巴道转移

   作为人体重要的免疫系统组成部分，淋巴系统在人体内构成庞大的淋巴网络，同时也成为癌细胞转移的隐秘通道。中晚期CRC时，位于结直肠旁、中间和终末（中央）等部位的淋巴结均可发生转移。首先，癌细胞会转移到结直肠旁淋巴结，然后经中间淋巴结逐渐扩散转移到中央淋巴结。这一途径使得癌细胞经淋巴道在人体内悄然地转移。根据美国癌症研究委员会（AJCC）第9版的结直肠癌TNM分期标准：CRC的腹主动脉旁淋巴结转移 (para-aortic lymph node metastasis，PALNM）/腹膜后淋巴结转移若位于肠系膜下动脉根部附近（低位）归属于区域淋巴结（N2b），分期为III期，但需结合具体解剖位置和肿瘤原发部位综合判断，若肿瘤原发的位置较高超出区域淋巴结引流范围，至肾静脉水平以上（高位）则归属于M1a（单一远处转移）或M1b（多病灶远处转移），分期则为 lV期。建议参考病理报告和影像学描述，并经多学科会诊（Multi-Disciplinary Treatment，MDT）确认。腹股沟、纵隔和锁骨上淋巴结均属于非区域/远处淋巴结，当远处淋巴结存在转移时，无论原发肿瘤（T）或区域淋巴结（N）状态如何均归为M1, IVa期；若同时合并肝、肺等其它远处转移则为IVb期。

   
   

3. 血道转移

   中晚期CRC的癌细胞，可以通过血液循环转移到肝、肺、骨、脑等远处器官，发生一个器官或部位转移为M1a，IVa期，一个器官和部位以上的多个器官或多个部位的转移为M1b，IVb期。这使得原本局限在结直肠的肿瘤，演变成为复杂而严重的全身性疾病，使患者丧失根治性机会。

   
   

4. 种植性转移

   当CRC侵及穿透肠壁浆膜层后，就可能有癌细胞脱落种植于腹腔内, 并在其中增殖、播散，形成腹膜转移（peritoneal metastasis）。这种腹腔内的“播种”转移称之为腹膜转移，游离的癌细胞可迅速在整个腹腔和盆腔广泛播散, 形成多个转移病灶为M1b，IVb期。若同时合并肝、肺等其它远处转移则为M1c，IVc期，提示疾病已进入终末期。

（二）肿瘤病理和生物标志物的价值

1. 肿瘤芽生

   肿瘤芽生（tumour budding，TB）是CRC侵袭前沿特有的病理特征，表现为孤立性肿瘤细胞或小簇肿瘤细胞的存在。近年来，TB作为CRC生物标志物的价值具有重要临床意义而备受关注^[4]。TB分为TB1（^[5]。来 自 IDEA-France 研 究（PRODIGE-GERCOR队列）的数据表明，TB也是无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）和 OS的 独 立 预 后 指 标。如果忽视或遗留TB，就会给CRC复发或转移留下隐患。

   
   

2. 肿瘤沉积灶

   肿瘤沉积灶（tumor deposits，TD）是指在CRC原发病灶周围脂肪组织或系膜内淋巴引流区域发现的与原发肿瘤不连续的任何大小、形状或边界特征的孤立肿瘤结节。在文献中又被命名为癌结节、癌旁病灶、不连续的癌、孤立的肿瘤沉积物、结外病灶、微小病灶、肿瘤聚集体等，其发生率为5%～45%。法国巴黎圣安托万医院Delattre等^[6]报告的IDEA法国Ⅲ期的试验（PRODIGE-GERCOR）事后分析显示，TD的存在是Ⅲ期CC患者DFS独立预后因素。在淋巴结转移基础上添加TD可能有助于更好地确定辅助治疗的持续时间。与TD阴性患者相比，TD阳性患者的预后更差。多变量分析显示，TD与较高的复发转移或死亡风险相关（HR=1.36，P=0.0201)。如果不能正确认识或忽视TD，可能会对辅助治疗力度和持续时间认识不足，同样会给CRC复发或转移留下隐患。

   
   

3. MMR和MSI

   约10%的CRC患者存在原发灶与转移灶错配修复功能（mismatch repair，MMR）状态的不一致性，常见原发灶为错配修复功能缺失(mismatch repair-deficient, dMMR)、转移灶为错配修复功能完整(mismatch repair-proficient, pMMR) 的情况约10% ~ 15%；原发灶为pMMR、转移灶为dMMR的情况^[7]。因此，当原发灶与转移灶MMR 状态出现不一致结果时，在制定综合治疗方案前，建议采用PCR或二代测序（next generation sequencing，NGS）方法或重复活检样本检测确认MMR和微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）状态。‌RC患者拟行新辅助放化疗联合免疫治疗前应进行MMR和MSI的检测^[8]。

   
   

4. ctDNA-MRD

   循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可检测治疗后的CRC患者体液中残留病灶（circulating tumor DNA-measurable residual disease，ctDNA-MRD），ctDNA-MRD阳性是CRC复发和转移的强预测指标，比癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和影像学更早预警复发转移风险^[9]，作为无创、便捷的肿瘤生物标志物对预测CRC复发转移风险，指导个性化治疗及评估预后具有重要价值^[10,11]。

（三）mCRC的转移器官和部位

mCRC最常见的转移器官和部位是肝、肺、卵巢、骨、脑、腹膜。

1. 肝脏是CRC血行转移最主要的靶器官。CRLM约占mCRC转移病例总数的80％；其中，孤立的CRLM发生率为20%～50％。在CRLM中，约有25%的CRC患者在初次确诊时就已经发生了CRLM，即同时性肝转移。其中绝大多数(80%~90%)的肝转移灶初始无法获得根治性切除。而另外50%的CRC患者在原发灶根治性切除术后1年内发现的CRLM称为早期异时性肝转移；大于1年发生的CRLM称为晚期异时性肝转移。CRLM是CRC晚期阶段，是严重危害人健康和危胁人生命的重大疾病，也是mCRC治疗的重点和难点之一^[12]。CRLM病灶能完全切除或经综合治疗达到“无疾病证据（no evidence of disease，NED）”状态的患者中位生存期（median overall survival，mOS）为35个月，5年生存率可达30%~57%。靠近肝门的转移灶根治性切除术后5年生存率为45%，伴有肝外转移灶根治性切除术后5年生存率为29%。未经治疗的CRLM患者的mOS仅6.9个月，无法切除的CRLM患者5年生存率低于5%^[12-13]。

   
   

2. 肺转移：肺是仅次于肝脏的CRC第二常见的转移靶器官。肺转移分为同时性肺转移和异时性肺转移。同时性肺转移即在确诊CRC的同时发现肺转移；异时性肺转移即在CRC治疗完成后发现的肺转移。肺转移可单发，也可多发；可局限于单侧肺，也可累及双肺。文献报道，CRC患者并发同时性肺转移的概率为10%~18%。乙状结肠癌和RC根治术后发生肺转移的概率约为10%，RC异时性肺转移中单纯性肺转移病例数较少，其中大部分患者没有手术机会，能够接受根治性手术切除肺转移灶的病例则更少。未接受治疗的肺转移患者mOS不超过10个月，5年生存率不到5%^[14]。

   
   

3. 卵巢转移：卵巢是女性CRC患者腹腔内除肝脏外，相对少见的转移器官，其症状隐匿、进展迅速。卵巢转移分为同时性和异时性，可单侧也可双侧。文献报道其发生率差异较大，为1.2%~28.0%不等，平均7%左右。据术中肉眼观察，卵巢转移率为1.2%~3.6%。根据双侧预防性卵巢切除术后标本的病理观察，卵巢转移率为6%~8%。其中,Ⅲ期患者转移率高达17%~18%。据随访发现，CRC术后因为卵巢转移需要手术的比例为1.3%~2.3%。也有文献报道在CRC第一次手术时有3%~8%已发生卵巢转移，保留卵巢术后 2%~6.8%将继发卵巢转移，其中50%~70%为双侧同时转移。复旦大学附属肿瘤医院结直肠外科报道结直肠癌卵巢转移发生率为7.5%，其中双侧转移占50.6%。因此，卵巢转移并非罕见，应给予以重视。临床治疗选择存在争议，对于常规化疗敏感性欠佳。mOS约 10.0~35.0 个 月，5 年 生 存 率 约0~43.8%^[15]。

   
   

4. 骨转移：骨转移临床较为少见，通常合并其他部位远处转移,其中原发肿瘤常首先转移至肝或肺，再转移至骨，很少直接发生骨转移。骨转移发生率1.3%~10.4%，在尸检结果中为8.6%~23.7%。目前已有很多研究显示，直肠癌比结肠癌更容易发生骨转移。发生骨转移的CRC患者因已处于病程晚期，且可能出现剧烈骨痛等骨转移事件，预后不良。骨转移部位最常见于脊椎，其次为骨盆，确诊主要依靠影像学检查。骨转移最常见的临床症状为骨性疼痛。约60%~70%的患者会出现骨相关事件（skeleton-related events，SREs），包括病理性骨折、脊髓压迫、恶性高钙血症，是骨转移治疗的主要目标之一。随着CRC手术技术及放化疗等多学科综合治疗的进展, 对骨转移灶的放疗或手术治疗可减少或延缓SREs的发生，使骨转移患者生存期有所延长。近年文献报道，骨转移生存时间虽然因人而异，但生存期总体较短，5年生存率甚至低于5%。患者从骨转移确诊日起，其mOS为5个月到22个月不等^[16]。

   
   

5. 脑转移：近年来随着CRC发病率的增高及生存期的延长，脑转移的发病率呈上升趋势。文献报道，CRC确诊时有1%~4%的患者合并脑转移，并且约10%的CRC患者在病程中会发生脑转移,预后较差。诊断脑转移的患者合并有肺转移和/或肝转移患者预后更差，且神经系统症状越严重预后越差。CRC原发灶>2cm者脑转移概率较高。脑转移灶原发于直肠及乙状结肠癌者占65%。mOS较短，仅为4.1~5.4个月；2年生存率^[17]。

   
   

6. 腹膜转移：发生率为7%～15%。早期诊断困难，治疗棘手。文献报道，CRC出现腹膜种植转移在初次手术时为 7%，但根治性手术后的发生率为4%~19%。也有报道，在CRC诊断时腹膜播散率达 10%~15%，而在复发患者中腹膜播散率高达40%~70%。在mCRC患者中，有将近17%的患者合并腹膜种植转移，且有2%的患者仅为腹膜种植转移，合并腹膜种植转移的患者是mCRC的终末阶段，并可引起癌性腹水，或不可逆的恶性肠梗阻等并发症，是综合治疗的难题。mOS仅为5～7个月，5年生存率只有10%左右^[18]。

除了常见的转移器官和部位之外，CRC还有少见的转移器官和部位容易被忽视，在基层医院有误诊、漏诊、漏治的情况。

1. 高位腹主动脉旁淋巴结转移（para-aortic lymph node metastasis，PALNM）/ 高位腹膜后淋巴结转移：PALNM是mCRC相对罕见的转移模式。在CRC术后的患者中发生率为0.7%～1.7%^[3,19]。

   
   

2. 腹股沟淋巴结转移、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移：腹股沟淋巴结、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移的患者多合并有肝、肺等脏器转移（IVb期），表明癌症已经广泛转移，提示预后差，5年生存率不足10%^[3,19]。

   
   

3. 脾转移：国外报道尸检中脾转移发生率仅为2%。mCRC孤立性脾转移非常罕见。

   
   

4. 肾上腺转移：多项尸检报道，肾上腺转移发生率为1.9%~17.4%。国内文献报道，肾上腺转移发病率为1.18%，其中同时性转移占29.4%，异时性转移占 70.6%。肾上腺转移癌起病隐匿，多无特异性临床症状。从手术到发现肾上腺转移的时间为0~37个月，平均14.2个月。孤立肾上腺转移较为少见，多见于合并其他部位转移，约占94.1%。患者平均生存时间为10.8个月^[3,20]。

   
   

5. 皮肤转移：很少见，通常发生在原发灶切除术后2年内。既往文献报道，皮肤转移的概率为2.3%~6%，常伴有肝、肺和腹腔转移，以疾病广泛转移表现为特征，预后极差^[3,20]。

经常有人问：“CRC、mCRC能不能预防？” 答案是肯定的，CRC完全可以预防，但谁也不能保证百分之百不得CRC，谁也不能保证得了CRC不发生转移，或在综合治疗后不复发不转移。从唯物辩证法的一元论考虑，再从多维度视角回答，mCRC也可以预防。所不同的是，科学预防mCRC要比科学预防CRC难度更大，要做的工作更多。因为癌症病因复杂，CRC转移机制至今尚不明，需要医防融合、多方协同，实施科学预防。目前，科学预防CRC和mCRC的对策是充分发挥癌症一级预防：科学防癌的作用；大力推广癌症二级预防：CRC筛查与早诊早治；推进癌症三级预防：CRC多学科规范化综合治疗和随访及监测。

1. 对公众不健康饮食习惯和不健康生活方式干预是一级预防的重要手段

学界推测除遗传因素等不可控因素外，CRC特别是EO-CRC与可控的环境因素，如不良饮食习惯和不健康生活方式等因素有关^[2,21]。近期针对94,217名年龄在26～45的女性开展的研究表明，不健康饮食和生活方式导致高胰岛素血症的群体，其患CRC的风险更高，与EO-CRC呈更强的正相关^[22]。因此，旨在降低胰岛素水平的饮食与生活方式干预措施对预防CRC有效。

2024年6月，Eng等^[23]在Lancet发表综述，从多学科视角对代谢综合征与CRC发病率、复发率和转移率及死亡率的相关性进行了分析。确认不健康饮食和不健康生活方式：长期大量吸烟和饮酒、久坐不动、长期熬夜、肥胖、高脂血症、2型糖尿病等因素相互影响和相互作用，可引发人体微环境紊乱、生物钟紊乱、代谢综合征、肠道菌群失调、肠道屏障损害、免疫功能受损。越来越多的证据表明，长期大量吸烟或饮酒、不健康饮食习惯和久坐不动、超重、长期熬夜等不健康生活方式和肥胖、高脂血症、2型糖尿病等因素与CRC发病率、复发或转移率及死亡率密切相关^[1,21-23]，而且会严重影响CRC和mCRC综合治疗效果，根治性治疗后复发率高，CRLM发生率更高（20%），而无代谢综合征的CRLM发生率仅为8.3%；有代谢综合征的CRC患者5年生存率为35%，而无代谢综合征为48%。代谢综合征致使男性CRC患者死亡率增加了15%^[23]。

我们应该将科学预防的关口前移至一级预防源头，教育公众自觉地将那些不健康饮食习惯和不健康生活方式及肥胖、高脂血症、2型糖尿病等可控的环境因素控制到位。要让公众懂得健康饮食习惯和生活方式是最好的护身符；规律作息是最好的护肤品；科学运动是最佳的营养品；吃动平衡，减重减肥，维护健康，珍爱生命是科学的养生之道。从内心深处真正懂得健康和生命是人生最珍贵的财富，没有健康金钱再多只是数字，没有生命成就再大也等于零。关键的科学预防措施是保持健康饮食习惯和健康生活方式，患CRC的概率自然会降低。如果全社会都能做好科学防癌，早期发现，早诊早治，CRC的发病风险和mCRC发生的风险就会明显降低。

2. 筛查与早诊早治仍将是科学预防CRC、mCRC的关键策略

CRC筛查与早诊早治在二级预防中的重要价值已经得到证实。国际上公认可通过筛查与早诊早治降低CRC发病率和死亡率，同时也降低mCRC发生率，提高5年生存率。2010年，Edwards等报道1975～2006 年美国CRC的死亡率从28.4/10万下降至17.1/10万，35%归因于一级预防，53%为筛查与早诊早治；12%为综合治疗的改善^[1]。

瑞典case-control研究纳入40万CRC筛查参与者后发现，携带结直肠息肉的个体其一级亲属患癌风险显著增加，特别是当两名或以上一级亲属存在息肉时则风险更大，而且这种风险与EO-CRC密切相关，凸显了对携带结直肠息肉个体的一级亲属进行早期筛查与早诊早治的重要性，筛查年龄也应适当提前^[24]。一项来自波兰、挪威和瑞典84,585名CRC筛查参与者的随机试验进一步证实了结肠镜检查在预防CRC中的作用。数据显示，接受结肠镜筛查干预组的参与者与未干预组的参与者相比，10年CRC风险显著降低^[25]。

CRC癌前病变（如腺瘤、息肉等）或早期CRC可在结肠镜检查中被发现并早期治疗，显著降低了CRC的发病率和死亡率，尤其对高危人群预防CRC和mCRC效果更为显著。CRC早期发现、早诊早治被广泛认为是预防CRC和mCRC的关键策略。因此，强化CRC筛查与早诊早治，对于降低发病率、转移率和死亡率、提高5年生存率意义重大^[24-26]。美国的癌症研究结果也充分证实：CRC可预防；早诊早治可治愈。通过筛查与早诊早治，mCRC发生概率也会同步降低，医疗费用的支出也会随之明显减少。从经济层面来看，筛查与早诊早治意味着科学预防mCRC和科学减负。多学科、规范化、个体化综合治疗也可降低CRC复发转移风险，这种利国利民的事值得我们花大力气去做！

在中国实施CRC组织性筛查与机会性筛查相结合的分层筛查：风险问卷调查+FIT(初筛)，结肠镜±活检病理(精筛) 适合国情。我们编制了《大连结直肠癌筛查与早诊早治实施细则》，并撰写《谈如何应对影响中国结直肠癌筛查与早诊早治的因素与障碍》为题的专家论坛、《从多维度视角论述如何应对影响中国结直肠癌5年生存率的因素》述评文章发表在《中华普通外科学文献》，为规范化、标准化、精准实施CRC筛查与早诊早治提供可参考和借鉴的资料^[1,26]。

作为老百姓应自觉地参与科学防癌，积极地参加CRC筛查，主动地接受早诊早治不仅是对自己负责，也是对家人和社会负责。至少在现阶段，世界上没有一滴血可“早筛”癌症的故事，也没有祖传秘方“治愈”癌症的神话，要理智地走出保健品防癌抗癌的误区。做到定期癌症体检、主动参与癌症筛查以及癌前病变的早期治疗，别等到躺在病床时才懂得再有钱不如今生不得癌；别等到吃药度日才懂得患癌代价太大；别等到CRC到了晚期或发生转移才懂得防癌重要；别等到mCRC缠身才懂得健康可贵；别等到为保命花钱心慌时才懂得综合治疗的“含金量”；别等到住进lCU才懂得生命无价；别等到生命终点时才懂得早知今日悔不当初。只有科学防癌和筛查与早诊早治才是预防CRC和mCRC的良策；维护健康和珍爱生命才是最明智的选择；只有拥有健康，才能追光逐梦。只有全社会都能自觉地参与科学防癌，积极参加CRC筛查与早诊早治，才是“肠”久之计；才能“肠“治久安，健康”肠“在。

3. CRC多学科规范化综合诊疗和规范化随访及监测在科学预防中发挥重要作用

约30％~50％的CRC确诊后能接受根治性手术切除，但其中有20%~30%的患者最终出现局部复发或转移，约80％的复发出现在初次手术后2~3年内，其中CC局部复发率（33％）低于RC（42％） ^[1-3]。CRC局部复发是接受根治性手术切除患者治疗失败的主要原因之一，也是发生mCRC的主要原因。国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范(2023 版)强调了CRC治疗的标准化、规范化及实施手术质量控制是降低术后复发率和转移率，提高5年生存率的保障^[20]。近年来，在CRC诊疗领域新理念、新技术、新方法、新模式的应用，在降低CRC复发转移中发挥了重要作用。其中MDT模式的普及与应用对患者最大化获益至关重要。精准病理诊断和基因诊断对制定整体治疗策略及评估预后具有重要价值^[1,9,27]。

随着手术新技术的推广应用，围手术期系统治疗日趋多样化。采用全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）原则对局部进展期RC（locally advanced rectal cancer, LARC）施行根治性前切除术，随访5年以上可将局部复发率控制在3.6%~10%，显著提高了5年生存率。全结肠系膜切除（complete mesocolic excision, CME）使CC的5年局部复发率从6.5%降低到3.6%，而5年生存率则从82.1%提高到89.1%^[1]。侧方淋巴结转移是中低位RC常见的转移方式，其转移率为10%~25%,以日本和中国为代表的东方学者推荐新辅助治疗模式及RC侧方淋巴结清扫（lateral lymph node dissection, LLND）作为主要治疗手段，可降低局部复发率^[1]。 以精细解剖微创手术为代表的腹腔镜、机器人辅助手术、经肛门直肠全系膜切除术（transanal total mesorectal excision, TaTME）等术式也在快速进展。有研究发现TaTME组和腹腔镜TME组局部复发率分别为1.8%、6.1%^[1]。经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）随访超过1年的701例CRC患者中3年局部复发率为3.6%^[1]。虽然微创手术在近期预后方面具有优势，但在肿瘤预后方面仍存争议。

绝大部分RC患者表现为pMMR/ MSS，对免疫治疗不敏感。随着新理念和治疗新模式的进步，超低位RC采用全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）可使病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率增加39%，降低了局部复发和远处转移风险。近年来多项研究表明，短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗模式可提高pMMR/ MSS型LARC患者的肿瘤完全缓解率，降低综合治疗后复发^[8]。开启了pMMR/MSS型LARC新辅助治疗领域的新格局。2024年，J Clin Oncol 在线发表新辅助改良输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（mFOLFOX6）联合或不联合放疗与氟尿嘧啶加放疗治疗LARC Ⅲ期研究的更新结果^[1]。新辅助治疗后病理分期降到0-Ⅰ期的患者，随访10年局部复发率低于5%； Ⅱ-Ⅲ期的患者10年局部复发率为12%~14%^[1]。为LARC新辅助标准治疗提供了新模式。

2023年，Mo等报告将ctDNA-MRD检测与CEA水平分析相结合，可提高CRC复发转移的预测效果，并在降低CRC局部复发率，提升5年生存率方面发挥作用^[1,10]。

规范化长期随访与监测是降低CRC复发率和转移率，提高CRC 5年生存率可靠的保障。一项随访研究发现，671例CRC患者70%的局部复发是在术后随访中发现，提示规范化长期随访的重要性^[1]。特别是LARC局部复发都发生在术后2~3年内，因此术后需要规范化长期随访与监测。