2025ESMO·E重磅 | 双靶联合策略再获力证，助力BRAF V600E突变NSCLC持续获益
2025-10-24
BRAF V600E突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，其靶向治疗策略近年来备受关注。随着双靶联合策略的不断探索，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已成为该类患者的重要治疗选择。然而，不同联合方案的长期疗效与安全性仍需进一步验证。本文分享2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的两项最新研究，分别探讨恩考芬尼联合binimetinib与达拉非尼联合曲美替尼双靶联合策略在BRAF V600E突变转移性NSCLC中的最新临床数据，旨在为临床实践提供更具参考价值的证据。
恩考芬尼联合binimetinib治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC
在II期PHAROS研究（NCT03915951）中，BRAF抑制剂恩考芬尼联合MEK抑制剂binimetinib在初治和经治BRAF V600E突变转移性NSCLC患者中显示出具有临床意义的获益和可控的安全性。初治和经治患者中位无进展生存期（PFS）分别为30.2个月和9.3个月，中位总生存期（OS）分别为未达到和22.7个月（95% CI：14.1-32.2）。研究者在本次ESMO大会上报告更新的OS分析结果。
PHAROS研究是一项正在进行的开放标签、单臂II期试验，纳入了98例BRAF V600E突变NSCLC患者，包括初治患者和接受过一线全身治疗的患者。患者接受恩考芬尼（450 mg，每日一次）联合binimetinib（45 mg，每日两次）治疗。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括OS和安全性。
截至数据截止日（2025年3月14日），59例初治患者中的5例（8%）和39例经治患者中的3例（8%）仍在接受恩考芬尼联合binimetinib治疗。初治患者中位OS随访时间52.3个月（95% CI：46.8-58.3）后，共记录30起事件，中位OS为47.6个月（95% CI：31.3-NE），4年OS率为49%（95% CI：35-62）。经治患者中位OS随访时间48.2个月（95% CI：41.6-57.4）后，共记录23起事件，中位OS为22.7个月（95% CI：14.1-32.6），4年OS率为31%（95% CI：16-47）。
安全性特征与既往分析一致，最常见治疗相关不良事件为恶心（52%）、腹泻（44%）、疲劳（33%）和呕吐（30%）。初治与经治患者队列中分别有58%和26%接受≥1线后续抗肿瘤全身治疗，其中分别有68%和50%接受≥1线后续PD-(L)1治疗，38%和30%接受≥1线后续BRAF±MEK抑制剂治疗。
在中位随访约4年的分析中，恩考芬尼联合binimetinib在初治患者中展现出约4年的延长中位OS，长期安全性与既往分析一致，未观察到新的安全信号。
达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC
CDRB436ECN01研究的初步分析显示，达拉非尼联合曲美替尼可提高BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）。本次分析进一步评估了包括OS在内的次要终点，最终证实，达拉非尼联合曲美替尼可改善BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的PFS。
这项II期研究纳入了40例既往接受过治疗（≤3线全身治疗/抗PD-1/PD-L1/EGFR）或未接受过治疗的IV期BRAF V600E突变NSCLC中国成人患者。患者持续口服达拉非尼（150 mg，每日两次）和曲美替尼（2 mg，每日一次），直至疾病进展或研究终止。主要研究终点为盲法独立中央审查（BICR）评估的ORR。次要研究终点包括研究者评估的ORR、PFS、缓解持续时间（DoR）、OS、药代动力学（PK）、安全性和生活质量（QOL）。
基线时，75%（n=30）的患者ECOG评分为1。Dab/Tra治疗组BICR评估的ORR为75%（95% CI：58.8-87.3），研究者评估的ORR为77.5%（95% CI：61.5-89.2）；BICR评估的疾病控制率（DCR）为95%，研究者评估的DCR为90%。研究者评估的中位DoR、PFS和OS分别为14.9个月、13.9个月和25.3个月。
亚组分析显示，一线治疗和≥二线治疗患者BICR评估的ORR分别为90.9%（n=20）和55.6%（n=10），研究者评估的PFS分别为22.1个月和11.0个月。
第3、6和12周的平均PK结果保持一致。根据QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷评估，患者在治疗12周时及治疗结束时的生活质量较基线有所改善。
安全性方面，39例患者出现≥1次不良事件（AE），其中92.5%（n=37）与治疗相关。45%（n=18）的患者发生治疗相关的≥3级AE，27.5%（n=11）发生严重AE，5例（12.5%）患者因AE终止治疗，25例（62.5%）患者因AE调整剂量和/或中断治疗。
此外，模拟结果显示，种族对Dab/Tra的PK无显著影响。
最终分析表明，达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAF V600E突变转移性NSCLC患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性。该结果与既往全球II期NSCLC研究（CDRB436E2201）及CDRB436ECN01研究初步分析一致，且未发现新的安全性信号。
参考文献：
1.Melissa L. Johnson, et al. Updated overall survival analysis from the phase II PHAROS study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC (mNSCLC). 2025 ESMO Abstract 1849MO.
2.Jianya Zhou, et al. Final analysis of open-label single-arm study on dabrafenib-trametinib (Dab/Tra) in Chinese patients with BRAF V600E+ metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ESMO Abstract 2004P.
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