作者：天韩佳良，张国斌，津医科大学附属环湖医院颅脑创伤与重症医学科
颅脑创伤（TBI）系跌倒、高处坠落、交通事故等各种创伤性事件导致的脑结构和功能改变，是全球病残和病死的主要原因之一。目前，Glasgow 昏迷量表（GCS）广泛应用于颅脑创伤的严重程度分型，分为轻型、中型和重型颅脑创伤。全球范围内颅脑创伤发生率呈上升趋势，交通事故、跌倒、暴力撞击等是主要致伤原因，我国交通事故是最常见原因，青年人群中交通事故致颅脑创伤的发生率于1999-2019 年达峰值。
近年来，老年人群跌倒致颅脑创伤的发生率逐年升高，已成为老年人颅脑创伤的主要原因，可能与生活方式改变和人口老龄化有关。重型颅脑创伤患者早期多因原发性损伤死亡，后期多死于并发症。此外，颅脑创伤患者因心理、性格等变化，产生
颅脑创伤是异质性损伤，严重程度相似的患者症状、损伤及恢复情况可能不同。颅脑创伤发病机制复杂，根据病理生理学机制分为原发性损伤和继发性损伤，前者指外力对脑组织直接产生的物理损伤，尤以脑挫裂伤最严重；后者指神经免疫和炎症导致的神经变性、细胞坏死和神经功能障碍等，涉及氧化应激、促炎因子生成等多种机制，多数情况下继发性损伤得以改善。
小胶质细胞表达于中枢神经系统，主要协调针对病原体或受损细胞的免疫炎症反应，维持神经功能。颅脑创伤后小胶质细胞激活，一方面，发挥吞噬作用清除受损和死亡神经元，保护神经功能；另一方面，分化为不同亚型，释放促炎因子和抗炎因子，调节炎症反应；此外，小胶质细胞还通过与其他细胞和物质相互作用，调节颅脑创伤后中枢神经系统炎症反应，稳定脑微环境。本文拟对小胶质细胞在颅脑创伤中的作用及其机制进行系统性总结，并对颅脑创伤相关研究进行展望，以为颅脑创伤的针对性治疗提供研究思路和方向。
1.小胶质细胞的病理生理学机制
1） 小胶质细胞特点
小胶质细胞是中枢神经系统固有免疫细胞，起源于中胚层，卵黄囊产生的巨噬细胞是其主要来源，定植于脑室下区，后迁移至脑实质。小胶质细胞在中枢神经系统的数量存在较大异质性，新生儿期在大脑中线处达峰值，但此时仍处于未成熟状态；胎儿期和婴儿早期数量最多，成人期仅占总细胞数量的10%。Healy 等采用单细胞转录组测序（scRNA-seq）等高维单细胞分析方法阐释小胶质细胞异质性，即细胞群体中存在不同细胞状态或细胞表型，这种特性既可在发育过程中形成，也可在病理状态下形成，从而在不同环境下发挥不同功能，甚至影响中枢神经系统疾病的病理过程。
除外异质性，小胶质细胞亦存在可塑性，即特定环境中表现不同作用。传统观点认为，生理状态下小胶质细胞呈相对静止的神经元特异性监测表型，即M0型，此时小胶质细胞看似处于“静息态”，但其延伸出的胞体可识别损伤部位；受病理刺激后，小胶质细胞迅速激活，并根据损伤程度分化为M1 型和M2 型，损伤较轻微时，小胶质细胞分化为交替激活的小胶质细胞，即M2 型，该表型分泌抗炎因子，促进组织修复和再生，进而发挥神经保护作用；损伤较严重或持续损伤时，小胶质细胞分化为经典激活的小胶质细胞，即M1 型，发挥细胞毒性作用，过度激活则导致神经细胞损伤及功能退化。
随着研究进展，认为传统观点对小胶质细胞的分型过于局限，故提出根据小胶质细胞功能、状态和起源等特征进行命名和分类，如“ 卫星”小胶质细胞、硫酸角质素蛋白聚糖（KSPG）小胶质细胞、CD11c 小胶质细胞等。不同亚型小胶质细胞展现出不同功能，并且小胶质细胞表型并非一成不变，可根据环境变化而变化。
2） 小胶质细胞功能
小胶质细胞在中枢神经系统发挥多种作用以维持神经功能。首先，小胶质细胞可以识别环境中的感染和损伤，并做出相应反应。其次，小胶质细胞可以清除中枢神经系统发育过程中未成熟的凋亡细胞，引发炎症反应，调节神经元活动。
小胶质细胞形态学复杂，具有致密细胞体延伸出的高度分支突起，这些突起连续监测、识别并瞬时连接突触及其外部环境，一方面可连接神经元突触并检测突触状态，维持突触健康，促进神经元发育；另一方面与外部环境建立联系，使小胶质细胞处于高度活跃状态。
再次，小胶质细胞可以通过释放细胞因子和神经营养因子，调节突触形成和功能，维持突触完整性和可塑性，同时参与神经发育和学习记忆功能。
最后，小胶质细胞具有吞噬、清除突触连接的能力，在大脑发育中主动吞噬不必要或功能异常的突触，清除无功能的突触结构和不必要的突触连接，即突触修剪，小胶质细胞与突触进行生理性互动，选择性吞噬突触，通过其表达的补体受体3（CR3）识别位于突触的补体C3完成这一过程。
除外吞噬功能，小胶质细胞还可通过释放溶酶体酶和细胞因子促进突触修剪。病理状态下，小胶质细胞可感知轴突和树突的病理性电磁场变化，影响突触吞噬和清除功能。晚近研究显示，小胶质细胞与脑老化中认知功能减退相关，并认为小胶质细胞是加速认知功能减退的主要原因，称为“小胶质细胞老化”。
3） 小胶质细胞活化
病理状态下，小胶质细胞识别病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）后迅速激活，进入一种“激活态”，激活后的小胶质细胞发挥吞噬作用，清除细胞碎片和死亡神经元，故认为PAMP 或DAMP 诱导的促炎症反应是损伤修复的必要步骤。此外，小胶质细胞还在某些脑白质病变中发挥神经保护作用，通过产生趋化因子、细胞因子、促炎因子等，招募并促进髓鞘细胞分化，进而促进髓鞘再生。
2.小胶质细胞在颅脑创伤中的作用
1） 小胶质细胞与炎症反应
神经炎症作为
作为中枢神经系统前哨免疫细胞，小胶质细胞在识别感染和组织损伤后第一时间启动炎症反应并激活一系列受体，如Toll样受体（TLR）、核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）、NOD 样受体（NLR）和多种清道夫受体等。小胶质细胞胞膜富含特定类型脂质和蛋白质的区域称为脂筏，在小胶质细胞与神经炎症间发挥桥梁作用，调节细胞活性和功能，其表达的Toll样受体激活小胶质细胞释放炎性介质，引发神经炎症并增强小胶质细胞的免疫调节功能。
M1型小胶质细胞激活后释放促炎因子如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），促进炎症反应并加重脑损伤，还可分泌大量活性氧（ROS）、蛋白水解酶［如血红素加氧酶- 1（HO - 1）、基质金属蛋白酶（MMPs）］、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及IL-12，作用于T 淋巴细胞触发适应性免疫应答，清除外来病原体。
M2 型小胶质细胞分为M2a 型、M2b 型和M2c型3种亚型，M2a型由IL-4和IL-13激活，M2b型由Toll样受体或IL-1受体与免疫复合物（IC）联合诱导，M2c型则由IL-10 和转化生长因子-β（TGF-β）激活，M2a型和M2b型促进免疫应答、M2c型则抑制免疫应答；M2 型小胶质细胞还可通过释放IL-10 等抗炎因子，抑制炎症反应并增强吞噬作用，IL-4诱导的M2a 型小胶质细胞亦可刺激神经元突触生长，促进神经元修复。
此外，小胶质细胞还可从促炎表型（M1型）转变为抗炎表型（M2型），产生抗炎因子，促进组织修复并恢复稳态。小胶质细胞和星形胶质细胞局灶性激活和淋巴细胞浸润是慢性神经炎症的特征性病理生理学改变，M1型向M2型转变发挥重要作用，可防止因M2 型缺乏导致的长期慢性炎症，进而引起神经变性。虽然M2型具有抗炎症作用，但其在中枢神经系统疾病中并非完全有益，Chakrabarty 等向
由此可见，M2 型小胶质细胞在颅脑创伤中的作用机制十分复杂，激活态小胶质细胞并无绝对的“好”与“坏”之分，而是在不同疾病中表现出不同功能。小胶质细胞激活后除可直接释放细胞因子和趋化因子调节炎症反应外，还可激活核因子-κB（NF-κB）信号转导通路产生炎性介质，促进炎症相关基因表达；亦可产生氧自由基（OFR），导致氧化应激，引起细胞损伤和炎症反应。
2） 小胶质细胞与其他细胞
（1）小胶质细胞与神经元：颅脑创伤后神经元发生胞体和突起水解、轴突破坏、线粒体异常、内质网溶解和细胞骨架破坏等超微结构改变。损伤部位小胶质细胞聚集，受损神经元释放信号激活小胶质细胞，二者通过多种方式相互作用，如小胶质细胞与神经元树突或轴突直接接触、分泌可溶性旁分泌信号因子、释放细胞外囊泡（EVs，如外泌体）等，稳定脑微环境。小胶质细胞与神经元之间通过释放细胞外囊泡进行交流并依赖细胞外囊泡传递促炎因子，介导神经炎症。
CD200/CD200R 信号转导通路可介导小胶质细胞与神经元之间的相互作用，CD200 主要表达于神经元，CD200R 仅表达于小胶质细胞，CD200/CD200R 信号转导使小胶质细胞保持静息态，发挥神经保护作用，信号转导丧失则导致小胶质细胞激活和神经元突触消除。此外，颅脑创伤后神经元损伤部位释放ATP 吸引小胶质细胞聚集并发挥吞噬作用，也是重要的相互作用机制。
（2）小胶质细胞与星形胶质细胞：被认为是颅脑创伤后炎症反应的主要炎性细胞，二者联合可分泌多种物质，如细胞因子、趋化因子、炎性介质、前列腺素（PG）和生长因子等，促进细胞碎片清除并减轻炎症反应，影响局部微环境、损伤程度和功能恢复。颅脑创伤后星形胶质细胞形态学改变，中间丝蛋白、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、波形蛋白（Vim）表达升高及炎性介质分泌增加，称为星形胶质细胞增生；超微结构亦改变，足突肿胀并伸长，形成胶质瘢痕。
小胶质细胞释放的信号有助于星形胶质细胞转变为“ 反应态”，促进胶质瘢痕形成。小胶质细胞与星形胶质细胞亦共享吞噬受体，如AXL 受体酪氨酸激酶、髓上皮-生殖酪氨酸激酶（MERTK）、G 蛋白耦联受体56（GPCR56）、脑特异性血管生成抑制因子1（BAI1）、αvβ3整合素或αvβ5整合素、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）等。
尽管有研究表明星形胶质细胞和小胶质细胞可以相互激活并募集外周免疫细胞，例如，激活态小胶质细胞可释放IL-6 和
3） 小胶质细胞与血脑屏障
小胶质细胞对血脑屏障（BBB）的结构和功能具有双重作用。一方面，小胶质细胞可以产生多种因子影响血脑屏障结构和功能，颅脑创伤后小胶质细胞激活，释放促炎因子等炎性介质进一步破坏血脑屏障，增加血管内皮通透性，导致更多炎症细胞和液体渗入脑组织，加剧神经炎症和血脑屏障破坏；血脑屏障破坏后促炎因子、细胞毒性蛋白酶和活性氧的释放再次激活小胶质细胞，影响神经元活性，形成恶性循环。
此外，损伤区域还可形成胶质瘢痕以保护周围神经组织免受免疫反应的影响，防止炎症向周围扩散，但损伤区域同时存在阻碍神经元再生和血脑屏障修复的抑制性分子。另一方面，小胶质细胞可以调节构成血脑屏障的血管内皮细胞，维持离子平衡和内环境稳态，其释放的生长因子和细胞外基质（ECM）促进血管内皮细胞增殖、迁移及血脑屏障修复、再生，有助于维持血脑屏障的选择性和特异性。小胶质细胞还可以与其他细胞相互作用，通过细胞间信号转导调节血脑屏障功能，维持其稳定性和完整性。
4） 小胶质细胞与外泌体
细胞外囊泡由细胞释放至胞外环境，在细胞通讯中发挥重要作用并参与各种生理和病理过程。细胞外囊泡具有异质性，主要分为3种亚型，即外泌体、微泡和凋亡小体。大量研究表明，细胞外囊泡在神经系统疾病的发病机制中发挥一定作用：中枢神经系统损伤过程中细胞外囊泡可以参与神经炎症反应，调节组织损伤和修复并影响神经炎症相关病变；可以释放α-突触核蛋白（α-Syn）导致神经变性，且α-Syn 可从受损神经元转移至正常神经元。
小胶质细胞与细胞外囊泡甚至其外泌体亚型密切相关，小胶质细胞可以释放细胞外囊泡，并通过细胞外囊泡传递蛋白质、脂质、核酸等，从而影响受体细胞，其释放的含α-Syn细胞外囊泡可诱导α-Syn聚集，进而影响神经元，例如，炎症反应中小胶质细胞释放促炎因子，细胞外囊泡促进α-Syn 聚集，若小胶质细胞中细胞外囊泡减少，α-Syn 传递也相应减少，至小胶质细胞耗竭时传递将被抑制。
已知小胶质细胞来源的细胞外囊泡在
中枢神经系统疾病中，受损神经元释放的含α-Syn细胞外囊泡可以在受损神经元与正常神经元之间传递，导致α-Syn扩散，还可以传递至神经胶质细胞，导致神经炎症反应；而炎性介质激活的小胶质细胞释放的细胞外囊泡也可以在神经胶质细胞间传递，加剧神经炎症反应和疾病进展。外泌体是细胞外囊泡亚型之一，源自多泡体（MVB），是一种基于细胞内膜的小囊泡，可由神经细胞分泌并在体液中发现。
外泌体在中枢神经系统参与细胞通讯并具有维持髓鞘完整性和清除废物的功能，可将不同类型物质运送至受体细胞。外泌体已成为中枢神经系统疾病最具研究前景的载体之一，其透过血脑屏障的能力是治疗中枢神经系统疾病的最核心特征之一，目前关于外泌体在颅脑创伤中的研究主要集中于血液、脑脊液或唾液。
小胶质细胞与外泌体密切相关，颅脑创伤后被激活的小胶质细胞可以释放外泌体，这些外泌体由影响神经元活性、引起炎症反应的炎性介质以及微小RNA（miRNA）、错误折叠蛋白组成，并透过血脑屏障，导致炎症向全身扩散；同时，外泌体释放还可诱导小胶质细胞激活，上调促炎因子表达，对触发炎症级联反应起重要作用。亦有研究表明，脑损伤后小胶质细胞激活与外泌体释放同时发生。外泌体也可参与神经元之间及神经元与神经胶质细胞之间的通讯，并携带亲代细胞错误折叠的α-Syn传递给邻近细胞，使邻近正常细胞中的α-Syn 也发生错误折叠。
5） 小胶质细胞与脑-肠轴
脑-肠轴是一条连接大脑与胃肠道的双向通路，通过神经元、激素免疫等方式连接二者。颅脑创伤后继发性损伤既可通过脑-肠轴加重脑损伤也可影响肠道变化，而肠道变化亦可通过脑-肠轴进一步促进神经炎症和神经变性。研究显示，颅脑创伤后肠道微生物群发生变化，使T淋巴细胞从肠道运输至软脑膜，并释放细胞因子，影响小胶质细胞表型转化和功能，调节神经炎症并影响神经修复过程，进而影响大脑功能。
这种微生物群变化也可以导致慢性炎症，使小胶质细胞持续激活及神经炎症持续存在。亦有研究显示，颅脑创伤后肠道炎症可激活全身免疫反应，体液循环中释放的促炎因子可以激活免疫细胞，这些细胞进入中枢神经系统激活小胶质细胞并触发神经炎症反应。
6） 小胶质细胞与基质金属蛋白酶
颅脑创伤后小胶质细胞激活，其中M1 型小胶质细胞除释放促炎因子外，还分泌基质金属蛋白酶。基质金属蛋白酶分为多种类型，颅脑创伤后MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9水平升高，与血脑屏障通透性改变相关，特别是MMP-2可以导致血管周围炎症并破坏血脑屏障完整性。基质金属蛋白酶激活后可攻击血脑屏障基底层蛋白，并降解紧密连接（TJ）蛋白，导致脑水肿和血脑屏障功能障碍。基质金属蛋白酶水平升高亦可见于脑脊液，可作为未来临床检测的靶点。此外，小胶质细胞释放的IL-1 也可以直接激活基质金属蛋白酶。
综上所述，小胶质细胞有望成为颅脑创伤的潜在治疗靶点。颅脑创伤后小胶质细胞激活，并分化为M1型和M2型，M1型发挥促炎症作用，M2型则主要表现为抗炎症作用；此外，小胶质细胞还与其他神经细胞、外泌体、脑-肠轴、基质金属蛋白酶等相互作用，共同影响大脑结构和功能。目前关于小胶质细胞与颅脑创伤的研究大多处于实验阶段，未来应将重点置于临床研究阶段，逐步向临床试验过渡。
来源：韩佳良,张国斌.小胶质细胞在颅脑创伤发病机制中的作用[J].中国现代神经疾病杂志,2025,25(09):784-789.
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