地理萎缩治疗药物现状_

地理萎缩治疗药物现状

2025-10-20

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疾病概述

年龄相关性黄斑变性（Age-related Macular Degeneration，AMD）是全球失明的主要原因，预计到2040年将影响约2.88亿人^[1]。

AMD 分为3个不同阶段：早期、中期和晚期^[2]。晚期 AMD 包括渗出性（或湿性）AMD，以及萎缩性 AMD（又称地理萎缩，Geographic Atrophy，GA）。GA 的特征是脉络膜毛细血管、视网膜色素上皮和光感受器出现进行性、不可逆的萎缩^[3]。新发 GA 通常始于黄斑中心凹外，尽管患者的斯内伦视力可能尚可，但他们常报告对比敏感度下降，且在昏暗光线下阅读困难。GA 每年增长0.53至2.6平方毫米（中位数为1.78平方毫米/年，几乎相当于每年3/4个视盘面积）^[4]。目前，GA 约占美国法定盲人群体的20%，进展至法定盲的中位时间估计为6.2年^[5,6]。

核心要点

尽管 Syfovre（培克珠单抗）和 Izervay（阿伐辛普肽）等治疗方案为减缓 GA 进展带来希望，但目前尚无任何方案能预防或逆转地理萎缩。
光生物调节疗法可改善视力，减少 GA 的发生。
药物、生物制剂和基因治疗领域的研究正在积极推进，重点是提高疗效、减少副作用，并针对特定病灶类型和进展阶段进行靶向治疗。

中度AMD的治疗

与新生血管性 AMD已有多种抗血管内皮生长因子（抗 VEGF）注射剂和维替泊芬（verteporfin）光动力疗法可用不同，干性 AMD 患者的治疗选择较少。

2024年末，美国 FDA 批准了 LumiThera 公司的 Valeda 光传输系统，该系统采用光生物调节（Photobiomodulation，PBM）疗法治疗干性 AMD 患者。PBM 疗法需要在多个疗程中向眼睛施加可见光至近红外光，每个疗程持续数分钟。该疗法被认为可刺激线粒体，从而改善视网膜细胞的代谢功能。

LumiThera 公司的开展的 LIGHTSITE III 试验共纳入100名参与者，达到了其主要终点 ——13个月时，PBM 组的最佳矫正视力优于假治疗组。LIGHTSITE III 试验还报告了 PBM 在减少新发 GA 方面的次要获益。基线时，6只 PBM 治疗眼（6.5%）和 5只假治疗眼（9.1%）有 GA 表现。至13个月时，额外有5只假治疗眼（10%）出现 GA，而 PBM 治疗眼仅1只（1.1%）。

PBM 疗法在医生诊所进行，包括3至5周内的9个疗程，每4个月重复一次（即每年27次诊所就诊）^[7]。该治疗目前未纳入医保覆盖范围。

年龄相关性眼病研究（AREDS）小组发现，AREDS 和 AREDS2 研究中使用的补充剂在5年内将中度 AMD 进展至晚期 AMD（特指湿性 AMD，而非 GA）的风险降低了25%。然而，近期对 AREDS 和 AREDS2 研究的事后分析显示，尽管 AREDS 和 AREDS2 维生素对 GA 病灶的整体生长速度无影响，但它们似乎能将 GA 向黄斑中心的进展（称为“近端生长”）减缓35%至36%。

地理萎缩的首批治疗方案

Syfovre，Apellis 制药公司

2023年，FDA 宣布批准抗补体成分3（C3）聚乙二醇化肽 —— 培克珠单抗（Syfovre，Apellis 制药公司），这是首个用于治疗 GA 的药物^[8]

Syfovre 的获批是 GA 治疗的重要里程碑，其依据是两项3期试验（OAKS 和 DERBY）的结果。在 OAKS 研究中，12个月时，与假治疗相比，培克珠单抗每月给药使 GA 病灶生长减缓21%，每两个月给药使生长减缓 16%。在 DERBY 试验中，尽管未达到统计学显著性，但12个月时，培克珠单抗每月给药和每两个月给药分别使 GA 病灶生长减缓12%和11%^[10] 。这种 GA 进展的减缓在24个月时持续存在^[10]。

更令人鼓舞的是，GALE 开放标签扩展研究的结果显示，GA 患者持续接受培克珠单抗治疗3年，疗效逐渐增强。在 GALE 研究中，每月给药使 GA 病灶生长减少35%，每两个月给药减少24%。亚组分析显示，非中心凹 GA 患者（通常视力较好）接受培克珠单抗治疗后，每月给药组的 GA 生长减少42%，每两个月给药组减少24%（与假治疗组相比）[11] 。GALE 扩展研究还首次显示出视觉功能获益，与假治疗组相比，持续36个月每月或每两个月接受治疗的患者，在微视野检查中出现的暗点数量更少[12]。

图1 (A) 86岁女性，初诊时存在中心凹下地理萎缩；(B) 6个月、(C) 2年随访时 GA 病灶逐渐扩大；2年随访时开始使用 Syfovre；(D) 7个月内接受5次 Syfovre 注射后，GA 病灶稳定；末次随访视力为20/30

培克珠单抗在第3年的安全性特征与先前报告的数据一致。在 GALE 试验的第一年，脉络膜新生血管的发生率在每月给药组为7.1%，每两个月给药组为2.3%。24至30个月期间，每月给药组出现1例缺血性视神经病变；30至36个月期间，出现1例眼内炎。0至36个月期间，每次注射的眼内炎症发生率为0.26%（不包括2018年与杂质相关的4例）。截至目前，在 Syfovre 临床试验中已进行超过24,000次注射，未观察到视网膜血管炎事件。

自2023年培克珠单抗上市以来，美国视网膜专家学会（ASRS）研究与治疗安全（ReST）委员会报告了14例注射后出现严重视网膜血管炎的病例。所有病例均发生在首次注射培克珠单抗后，末次随访时的中位视力为20/200（范围：20/70至无光感）。8只眼（57%）在最终随访时视力下降超过3行，6只眼（43%）下降超过6行。培克珠单抗相关眼内炎症的一个推测机制被认为与抗聚乙二醇抗体有关。

鉴于这种不良事件的罕见性，一些视网膜专家会给视力较差的眼注射半剂量培克珠单抗，并在3-4周内检查眼睛是否有炎症。如果未出现炎症或不良反应，则给该眼注射全剂量培克珠单抗，约一个月后再根据情况对单眼或双眼进行治疗[13]。

Izervay，Astellas 公司

2023年晚些时候，补体5（C5）抑制剂阿伐辛普肽（Izervay，Astellas 公司）也获得 FDA 批准^[9]。

GATHER1/2 研究显示，C5 抑制剂阿伐辛普肽在12和18个月内对非中心凹 GA 患者的 GA 进展有减缓作用。GATHER1 是一项2/3期试验，显示12个月时2mg和4mg剂量组的 GA 生长均减少约27%^[14] 。18个月时，2mg组的 GA 生长减少28%，4mg组减少30%^[15]。 GATHER2 是一项3期试验，显示12个月时阿伐辛普肽2mg组与假治疗组的 GA 生长差异为14%^[16]。

GATHER1 和 GATHER2 在12个月时均未出现眼内炎或缺血性视神经病变病例。GATHER1 中出现1例眼内炎症。在 GATHER1 中，12个月内2mg组、4mg组和假治疗组的脉络膜新生血管发生率分别为9%、9.6%和2.7%。在 GATHER2 中，阿伐辛普肽2mg组的脉络膜新生血管发生率为7%，假治疗组为4%^[17]。

当前临床研究

尽管目前的两种治疗方案能减缓 GA 进展，但仍需要能预防或逆转 GA，或更大程度减缓其进展的药物。针对 GA 的补体级联成分的靶向治疗仍是研究热点。

Boehringer Ingelheim（勃林格殷格翰）公司开发的 BI 771716 是一种高特异性抗体片段，可抑制 C3 和 C3b，并增强跨视网膜层的穿透性。在1期试验中，该药物在玻璃体内单次和多次给药（每4周一次）后达到了主要安全性终点。目前2期试验正在进行中^[18]。

Regeneron（再生元）公司开发了一种新型组合疗法，包括最初为 IgA 肾病研发的小干扰 RNA C5 抑制剂 cemsidiran，以及单克隆抗体 pozelimab，用于治疗 GA 患者。与其他在研药物不同，该疗法每4周皮下注射一次。目前两项3期试验正在进行中^[19、20]。

基因治疗：长期获益？

基因治疗是 GA 研究的另一个方向，有望通过单次治疗带来长期获益。

2017年，Hemera 生物科学公司开展了针对干性 AMD 的基因治疗（AAVCAGsCD59）试验^[21]。强生创新医疗获得了 HMR59 的权利，并将其命名为 JNJ-1887。JNJ-1887 是玻璃体内注射的 CD59，可阻止补体级联末端产物 —— 膜攻击复合物的形成^[21]。已有研究表明，膜攻击复合物沉积增加在 AMD 的发生和进展中起作用^[22]。这项 GA 的1期试验纳入17名患者，分别接受3种剂量的研究药物治疗^[23] 。所有3种剂量在2年随访期内均达到主要安全性终点。此外，高剂量组的眼睛在24个月内 GA 生长速率下降，病灶平方根生长均值从0-6个月的0.211毫米降至18-24个月的0.056毫米^[24] 。目前 JNJ-1887 正在进行 2b 期临床试验^[25]。

处于临床前阶段的生物技术公司 Complement Therapeutics 正在开发 CTx001，这是一种表达可溶性截短形式补体受体1（mini-CR1）的腺相关病毒基因治疗。体内研究发现，CTx001 给药后膜攻击复合物水平降低60%，且未报告不良发现^[25]。1期研究将于2025年下半年开始招募受试者。

GT005（Gyroscope / 诺华公司）也是一种一次性腺相关病毒基因治疗，可编码补体因子I。该疗法通过两种方式递送：玻璃体切割术联合视网膜下递送，或通过脉络膜上腔的视网膜下递送系统。多项试验评估了 GT005 治疗 GA 的效果^[26,27] 。1/2期 FOCUS 试验纳入56名患者，安全性数据显示 GT005 耐受性良好，无治疗相关严重不良事件^[26]。此外，13名接受 GT005 治疗的患者中有11名的补体因子I水平升高（较基线平均升高122%），且在29周及以后持续维持^[28] 。然而，基于独立数据监测委员会的建议，诺华公司于2023年9月终止了 GT005 的开发，因其结论是主要2期 HORIZON 试验的整体数据不支持继续开发^[29]。

总结

当前及新兴的 GA 治疗方案为受影响患者带来了希望，也彰显了该领域快速、持续的创新。确定这些疗法的最佳靶向途径、根据特定病灶类型定制治疗方案，以及评估其安全性特征，将指导该领域未来的进展。

作者和参考文献

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作者：

Sidra Zafar（医学博士）是费城威尔斯眼科医院视网膜科的玻璃体视网膜外科研究员。她在约翰・霍普金斯大学医学院威尔默眼科研究所完成了住院医师培训，在为期两年的研究员培训结束后，她将返回该机构担任科室副主任。

Sunir Garg（医学博士，美国外科医师学会会员，美国视网膜专家学会会员）是威尔斯眼科医院视网膜科的主治医师。他的临床研究方向包括糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、复杂性视网膜脱离、视网膜血管疾病及眼部炎症的先进治疗方法。Garg 医生著作颇丰，还是3本医学教科书的主编。

参考文献

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