作者：徐晓，吴业菲，史宏伟，南京医科大学附属南京医院( 南京市第一医院) 麻醉疼痛与围术期医学科

认知障碍可分为主观认知功能下降、轻度认知障碍和痴呆。脑血管病后遗留认知障碍在临床常见，研究显示超过70%的卒中幸存者存在不同程度认知缺陷，影响患者长期预后。相关机制研究多聚焦于动脉系统异常所引起的脑血流失衡，大脑中动脉闭塞模型被广泛应用于探究脑动脉端灌注不足继发的脑功能损害及相应脑分子生物学改变。

已有证据表明，脑静脉系统在维持脑血流灌注、调节颅内压、清除脑内代谢废物、保持血-脑屏障完整性中发挥重要作用。然而，脑静脉系统异常对脑功能的影响仍缺乏系统性探讨。近来，对脑静脉回流障碍的认识从简单的解剖变异转为一种病理现象，颈内静脉狭窄和脑静脉窦狭窄被视为造成脑静脉回流障碍的两个亚群。

脑实质、肿瘤、相邻骨性结构的外源性压迫，蛛网膜颗粒过大、静脉瓣结构或功能异常均可影响颅内血液的正常回流。本文着重于非血栓性脑静脉回流障碍与认知障碍间的潜在关联，旨在为临床上病因探查困难的认知障碍疾病提供一种新的视角，以期提高诊疗效率。

1. 脑静脉系统与脑血流动力学

1. 1 脑静脉系统正常解剖结构及回流路径

脑静脉系统的解剖相较于脑动脉系统而言更为多变，但通常可将其系统地划分为四个部分：脑皮质静脉、脑深静脉、后颅窝静脉及硬脑膜窦。皮质静脉收集大脑皮质和皮质下白质的静脉血，根据主要引流静脉可将其分为4 组：上矢状窦组、蝶窦组、镰状窦组和小脑幕组。此外，皮质静脉网络中还有Trolard 静脉、Labbe 静脉等吻合静脉。

脑深静脉系统收集深层白质、间脑及脑室周围区域的静脉血。一般情况下，基底静脉、大脑内静脉、小脑前中央静脉等汇入大脑大静脉，后者在胼胝体后方转向上，与下矢状窦汇合成直窦。硬脑膜窦是位于两层硬脑膜之间的静脉通道，主要包括上矢状窦、下矢状窦、直窦、横窦、乙状窦、蝶顶窦、海绵窦、岩上窦等。颅内静脉血主要的流出通道是双侧颈内静脉，颈内静脉随后与锁骨下静脉汇合成头臂静脉，最终经上腔静脉回流入右心房。椎静脉系统也参与颅内静脉血的引流，颈外静脉、颈前静脉等可作为侧支静脉在静脉引流不畅的情况下发挥代偿作用。

1. 2 脑血流灌注稳态

多种机制协同作用维持脑血流量的稳定，主要包括自动调节、化学调节( 如pH、PO2) 、神经元性调节( 如神经血管耦合) 及内皮依赖性调节。静态自动调节模型表明当血压在一定范围内变化时( 平均动脉压50 ～ 150mmHg) ( 1 mmHg = 0. 133 kPa) ，脑血流自动调节机制可最大限度地维持脑血流量稳定( 脑血流量± 10%) 。

脑灌注压主要由静脉压、动脉压及颅内压决定。虽然静脉压及颅内压在生理情况下相对较低且变化幅度很小，但在某些病理条件下，也可对脑血流灌注产生影响。动物实验表明，颅内压提高10 ～ 15 mmHg 可使脑血流量减少约40%。一项针对多发性硬化症患者的研究表明，脑静脉回流障碍的严重程度与脑实质低灌注存在显著关联。依据Monro-Kellie 学说，脑静脉回流障碍可直接导致颅内压的增加。CSF 通过蛛网膜颗粒进入静脉窦是CSF 的主要流出途径之一，脑静脉回流障碍也可通过影响CSF 的吸收间接影响颅内压，从而破坏脑血流灌注稳态。

2. 脑静脉回流障碍致认知障碍的相关临床证据

2. 1 颅内外静脉狭窄

特发性颅内压增高症患者除头痛、搏动性耳鸣、头晕、恶心等症状外，还可出现不同程度的认知功能障碍。一项针对66 例特发性颅内高压患者的前瞻性研究显示，患者组与对照组相比存在显著的执行功能受损及注意力缺陷。现有研究表明，非血栓性颅内静脉窦狭窄，尤其是横窦狭窄，与特发性颅内压增高症关系密切。部分符合特发性颅内压增高症诊断的患者存在单侧或双侧非血栓性的颈内静脉狭窄，同时未发现颅内血管异常。患者的症状在行静脉支架植入术后得到明显改善。

个案报道显示，某患者无明显诱因下出现认知功能障碍，具体症状包括主观认知模糊、注意力不集中、思维迟缓，严重影响日常工作。患者头颅影像学检查仅显示多发性硬脑膜憩室，后行CT 静脉造影示双侧颈内静脉不同程度狭窄。手术治疗解除狭窄后，患者认知功能障碍相关症状完全消退。以上临床实例提示颅内外静脉狭窄可能通过影响颅内压及脑灌注间接损害脑功能。

2. 2 颈内静脉反流与心力衰竭

颈静脉反流多由颈静脉瓣开闭异常或静脉瓣缺如造成的静脉压力梯度升高引起，持续的逆行压力传导可影响脑血流及脑功能。一项针对55 岁以上人群的研究表明，有重度颈内静脉反流者在枕叶皮质下、丘脑、脑桥和总幕下区域均展现出更高的年龄相关白质改变评分。这种情况在大于75 岁的受试者中表现得更为明显。现有研究表明，在影像学上显示为白质高信号的白质病变与认知功能减退密切相关。

Adachi 等的研究发现，存在颈内静脉反流者有着更低的MMSE 评分及蒙特利尔认知评估量表评分，特别是在执行功能和记忆力方面。同时，存在重度颈内静脉反流者日后有更大的几率被诊断为痴呆。另一项基于超声检查的研究发现，短暂性全面遗忘患者中单侧或双侧颈内静脉瓣关闭不全的发生率( 79. 5%) 显著高于健康对照者( 25. 0%) 。心力衰竭以血流动力学紊乱为病理生理特征，包括心脏充盈压的升高及心输出量的减少。右心充盈压的升高可影响体循环的静脉回流，包括从CNS 回流入心的血液。

Frey 等的研究表明， 40%以上的慢性心衰患者出现了注意力缺陷及记忆力受损。此外，头颅MRI 显示心衰患者内侧颞叶的萎缩程度更重。心衰患者发生全因痴呆的风险高于普通人群，包括更高的血管性痴呆风险。充血性心衰可致中心静脉压升高，当静脉压升高程度超过静脉代偿扩张限度时，也会出现颈静脉反流，从而加剧脑静脉回流障碍。

2. 3 Alzheimer's 病( AD) 

一项研究运用多种影像学方法分析了AD 患者脑内血管结构的变化。这些变化包括部分脑内动脉远端扭曲，颞叶、额顶叶内毛细血管床减少，颅内可见多处动静脉分流、异常静脉干发育及静脉血瘀滞。Rivera-Rivera 等研究发现，AD 患者上矢状窦、横窦平均血流量减少，上矢状窦、直窦和横窦的静脉脉搏指数升高，提示脑静脉系统异常在AD 的发生发展中起作用。静脉压力的增加可致静脉搏动增加，而脑内静脉搏动的改变与认知障碍相关疾病间存在关联，Windkessel 效应受损可能在其中发挥重要作用。Chung 等的研究表明，颈静脉反流在AD 患者脑室周围白质病变的形成中起作用，提示脑静脉回流障碍可能通过影响CSF 吸收等方式造成脑功能损害。

2. 4 硬脑膜动静脉瘘

硬脑膜动静脉瘘是一种脑血管畸形，表现为硬脑膜动脉与静脉窦和( 或) 皮质静脉之间存在直接交通，其中有一类患者临床以进行性认知障碍为特征。一项倾向性评分匹配队列研究显示，在伴认知障碍的硬脑膜动静脉瘘患者颅内观察到更多数量的动静脉异常交通及更大程度的静脉引流受限，提示静脉高压可能在认知障碍起病中发挥关键作用。

3. 脑静脉回流障碍致认知障碍的潜在机制

临床上可观察到非血栓性脑静脉回流障碍作为单独的病理改变或某种疾病的病理改变之一存在于部分认知障碍患者中，但相关基础研究较少，故二者间关联的确定性及深层机制尚无定论。脑静脉回流障碍可能以多途径协同方式引起认知损害，包括神经炎症、低氧状态、血-脑屏障破坏、脑代谢改变等。

3. 1 神经炎症

现已有一些研究表明脑静脉回流障碍与神经炎症存在关联。Fulop 等对颈静脉结扎小鼠研究发现，脑静脉淤血可激活海马区Iba1 + 小胶质细胞并损害小鼠认知功能，表明神经炎症可能是静脉回流障碍导致认知损害的机制之一。脑血流灌注稳态有赖于脑动脉与脑静脉系统功能的协调。任一系统功能异常都可能导致脑流入及流出的血量不相匹配，从而影响脑血流灌注。在脑静脉回流障碍大鼠中可直接测得脑血流量的减少，也可通过颅内压与平均动脉压的变化推知脑灌注压的下降。

在长时间脑灌注不足情况下，脑内小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，不同炎症小体( 如NLRP3、AIM2) 及其下游标志物( 如IL-1β) 在不同脑区表达增加。Zhu 等的研究表明，NLRP3 炎性小体缺乏可以预防低氧诱导的神经炎症及认知功能障碍。脑内各类胶质细胞及其分泌的细胞因子间复杂的相互作用常被认为是神经炎症致认知改变的重要原因。这种相互作用产生的协同效应可致神经元损伤，包括突触可塑性降低、树突棘丧失、轴突变性、突触传递受损、长时程增强作用减弱等。

3. 2 低氧状态

不管回流障碍发生在哪一静脉水平都可能会因静脉淤血造成全脑或某一脑区的氧供低于正常水平，长期的静脉流出受阻也可致脱氧Hb 在毛细血管内瘀滞，从而影响氧交换。在缺氧条件下，脑内无氧糖酵解增强，乳酸生成增加，而乳酸堆积所致酸中毒可造成神经元损伤。其次，谷氨酸受体过度激活所产生的兴奋性毒性可致神经元功能障碍甚至死亡。正常的钠钾泵功能对维持细胞内外Na + 电化学梯度至关重要，Na + 电化学梯度决定着谷氨酸转运体的活性。

脑内缺血缺氧引起的钠钾泵功能障碍会造成谷氨酸的释放，同时减少谷氨酸的摄取，谷氨酸在突触间隙过度积累，通过其兴奋性毒性导致神经元损伤。缺氧也可与神经炎症协同，造成脑实质损伤并影响脑功能。现有研究表明，缺氧可诱导小胶质细胞的激活及神经炎症的产生，这一过程与缺氧诱导因子表达增加、NF-κB 通路激活、Wnt /β-catenin 的SUMO 化修饰等有关。

3. 3 血-脑屏障破坏

血-脑屏障由脑血管内皮细胞、内皮细胞间的紧密连接、星形胶质细胞足突、周细胞、基膜等组成，其结构和功能的完整性对维持大脑微环境稳态至关重要。Mayhan 等研究发现，相应脑区静脉压力及静脉直径的增加与血-脑屏障的破坏间存在关联，急性高血压发生时软脑膜静脉压力的升高可致血-脑屏障破坏。

一项针对脑小血管病患者的研究表明，基线水平下更高的血-脑屏障渗漏量往往对应着更为严重的认知功能减退，尤其体现在对执行功能的影响上。在脑静脉充血小鼠中观察到认知功能减退，小鼠颅内海马区域可见血浆源性IgG 沉积，提示血-脑屏障破坏在脑静脉回流障碍引起的认知损害中起作用。基质金属蛋白酶可以降解紧密连接蛋白和细胞外基质造成血-脑屏障破坏，而脑内静脉血瘀滞引起的低氧或脑血流灌注不足状态促进了基质金属蛋白酶的活化。

3. 4 脑代谢改变

一项研究通过结扎大鼠双侧颈内静脉，阐明了脑静脉充血造成的大鼠脑代谢谱改变，包括脑内烟酰胺、乙酰左旋肉碱、N-乙酰半胱氨酸等含量的减少。有报道指出，N-乙酰半胱氨酸在多种神经系统疾病如AD 中展现出治疗前景。烟酰胺也被证明在青光眼造成的神经退行性病变中起保护作用。脑静脉回流障碍降低部分具有神经保护作用的物质在脑内的含量，从而增加了脑实质对损伤因素的易感性。近些年对脑内胶质淋巴系统的研究表明，CSF 可与脑组织液行溶质交换，并由此清除β 淀粉样蛋白等参与神经退行性变的关键蛋白。

CSF 沿动脉周围间隙流入，经星形胶质细胞上的水通道蛋白4 水通道扩散进入脑实质，在此与组织间液混合、交换，后沿静脉周围间隙流出，并最终经由脑膜淋巴管等途径流出大脑。结扎小鼠双侧颈内静脉3 h 后观察到颈淋巴结引流明显减少以及脑膜淋巴管周围物质积累减少，表明脑静脉回流障碍可影响颅内淋巴脉管系统对CSF 内容物的转运。脑静脉回流障碍减弱了大脑对相关病理性蛋白的清除效能，增加了认知损害发生的可能性。

来源：徐晓,吴业菲,史宏伟.非血栓性脑静脉回流障碍与认知障碍间关联的研究进展[J].临床神经病学杂志,2025,38(05):381-385.DOI:CNKI:SUN:LCSJ.0.2025-05-016.