作者：杨海澜，韩玉等，山西医科大学第一医院，山西省儿童医院 山西省妇幼保健院

溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是罕见但致命的血栓性微血管病（TMA）之一，以非免疫性溶血性贫血、血小板减少症和肾功能损害为特征，发病率约为1/10万~2/10万［1］。典型HUS是由产志贺毒素的大肠埃希菌感染所致，多发生于儿童（约占HUS的10%）；此外，HUS常见的原因是侵袭性肺炎链球菌感染，约占HUS的5%~15%［2］；非典型HUS（aHUS）多与补体旁路的异常调节有关，现称为补体介导型溶血尿毒症综合征（complement-mediated thrombotic microangiopathies，CM-HUS）［3］，可在任何年龄发生，成人病例占大多数，约占所有儿童病例的10%［2］。CM-HUS的确切全球患病率和发病率尚不清楚，目前研究表明，20岁及以上人群的患病率约为2.2/100万~9.4/100万［2，4］。既往的研究表明，56%的成年CM-HUS患者患有终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）或在1年后死亡［1］，近期的研究表明，31%的成人CM-HUS患者在诊断后1年、49%在诊断后5年分别发展为ESRD（或与C5抗体的应用有关）［5］。

有研究在对妊娠相关HUS患者进行平均7.2年的随访期间，53%的患者达到ESRD，19%的患者患有慢性肾病，28%的患者出现HUS复发［6］。妊娠相关HUS发生率约为1/25 000例妊娠，占所有TMA病例的7%，其中79%出现在产后［7-8］。尤其是对于首次妊娠相关HUS，最常发生在产后（94%）［9］。

产后溶血尿毒症综合征（postpartum hemolytic uremic syndrome，PHUS）是指在结束妊娠后短时间内发生的急性肾功能衰竭、血管内溶血等综合征，与不受控制的补体途径激活有关，如果不及时诊断和治疗，会危及生命或发展为ESRD。因此，本文聚焦PHUS，结合最新证据，针对PHUS的诊疗构建多学科团队（MDT），以期对PHUS产妇进行成功救治，进一步降低危重孕产妇病死率和远期后遗症发生率。

01PHUS的发病机制

1.1  内皮细胞功能障碍与凝血-纤溶失衡  内皮细胞损伤是PHUS的核心病理环节。肾脏局部的内皮细胞功能障碍与微血管性溶血及血管内凝血，是目前PHUS发病机制中公认的观点。分娩过程中胎盘微粒及其所携带的细胞因子导致内皮细胞连接破坏，血管通透性增加，内皮细胞损伤，组织因子和其他促凝物质激活凝血系统，暴露的基底膜激活血小板和凝血系统，导致微血栓形成。另外，内皮细胞损伤后释放大量超大分子质量血管性血友病因子（vWF）多聚体，其介导血小板与受损血管内皮黏附，促进血小板聚集。血小板、纤维蛋白在肾小球毛细血管内皮细胞损伤处形成纤维蛋白网，红细胞和血小板流经肾脏毛细血管时受到冲撞和挤压，引起进行性加剧的微血管性溶血性贫血和血小板减少。肾脏内皮细胞高度肿胀及微血管病理状态引起广泛的微循环障碍和血栓形成，导致肾小球滤过率急剧下降，肾脏发生肾皮质肿胀、坏死，最终导致急性肾功能衰竭。

此外，产后妇女血循环中的纤维蛋白原水平显著升高，凝血因子ⅤⅢ活性增强，促进血凝块形成；vWF水平升高，促进血小板黏附和聚集，血液呈现高凝状态；蛋白C和蛋白S水平下降，抗凝血酶Ⅲ活性降低，对凝血酶的抑制减少，抗凝机制减弱；纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和纤溶酶原激活物抑制剂-2（PAI-2）水平升高，抑制纤溶系统，纤溶活性的降低，减少血块溶解；血小板计数处于较高水平，血小板活性增强，促进凝血。以上变化导致血液呈现高凝状态，血栓形成风险增加，可导致某些妊娠并发症如胎盘早剥、流产等的发生，胎盘释放的凝血活酶导致凝血机制激活，在肾脏形成微血栓而致病。

1.2  补体系统异常激活  补体系统在正常妊娠中发挥重要作用，但补体系统异常激活可能触发PHUS。研究发现，补体因子中的致病基因变异可导致调节蛋白（如补体因子H、补体因子I、CD46等）功能丧失或功能获得变异（如C3或因子B）。目前已知的致病突变基因包括：编码补体因子H（CFH）基因突变导致补体过度激活；编码补体因子I（CFI）基因突变影响C3b降解；编码膜辅因子蛋白（MCP）基因突变削弱细胞表面补体调控；编码补体成分C3（C3）基因突变增加C3b稳定性；编码补体因子B（CFB）基因突变增强C3转化酶活性。CFH变异是最常见的，发生在20%~30%的病例中，复发风险最高。MCP/CD46变异位居第二（10%~15%），与中度复发风险有关。CFI、C3和CFB的变异分别占病例的4%~8%、2%~10%和1%~2%［3］。此外，二酰甘油激酶ε基因（DGKE）、血栓调节蛋白基因（THBD）等基因发生突变，或存在抗CFH或CFI自身抗体［10］，均可导致补体旁路途径过度活化，使C3转换酶水解减慢，激活补体因子，促进C5转换酶产生过多的膜攻击复合物。大量膜攻击复合物在血管内皮细胞损伤处沉积，导致微血管内血栓形成、贫血和血小板减少；微血栓中的血小板和纤维蛋白使肾小球进一步缺血，导致肾小球损伤坏死、肾功能障碍甚至肾衰竭。

1.3  多重打击学说  遗传缺陷可能不足以导致CM-HUS，因为补体基因的致病变异导致的相关补体蛋白病变可能存在不完全外显。存在补体缺陷的患者HUS易感性增加，可能在触发事件后发生血栓性微血管病，即触发疾病临床表型的“多重打击”假说。环境触发因素主要包括感染、自身免疫异常（如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、抗磷脂综合征等）和妊娠相关因素（如子痫前期、子痫、HELLP综合征、胎儿死亡、产后出血等）［9，11］。在补体缺陷存在的情况下，多种疾病可能触发补体替代途径的失调，从而导致补体旁路途径过度活化，产生过多的膜攻击复合物，致使内皮功能损伤、血小板聚集，最终导致PHUS的发生。因此，补体基因缺陷的患者在妊娠期间、产后发生HUS的危险升高，对于PHUS患者，妊娠、分娩、严重的妊娠并发症和合并症均属于主要的触发因素。亦有许多案例报道存在其他打击因素，如癌症、造血干细胞或器官移植［12］、胎盘早剥［13］、产后微创手术［14］、肺栓塞等［15］。值得注意的是，部分患者无补体基因缺陷，但触发因素从轻度到重度不等，可以单独发生或组合发生，重度或组合的触发因素亦可能引发HUS［16］。

02PHUS的诊断标准与鉴别诊断

2.1  排除其他TMA病因的诊断  PHUS发病突然，进展迅速，早期难以明确诊断。主要依靠典型临床表现，是一种排除其他TMA病因之后才可得出的诊断。主要诊断依据包括：严重溶血性贫血证据包括：直接Coombs试验阴性的溶血性贫血、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、触珠蛋白水平降低，外周血涂片发现异形红细胞及红细胞碎片；血小板减少：血小板计数＜150×109/L或比初始值减少25%；肾脏功能受累：急性肾功能衰竭，出现血尿和（或）蛋白尿和（或）肌酐升高；粪便检测产志贺毒素的大肠埃希菌感染呈阴性；补体检测发现突变基因包括CFH、CFI、MCP、CFB、C3、THBD以及血浆中相关分子C3、C4、CFH、CFI、CFB以及抗CFH抗体；肾脏活检证实肾脏血栓性微血管病［12］。

2.2  诊断标准  针对以上所述，因PHUS主要表现为CM-HUS，具体诊断标准可参考2025年在我国上海市发布的非典型溶血尿毒症综合征诊断专家共识［17］，主要诊断标准：（1）起病急骤的肾损伤，无论是否需要行肾脏替代治疗。（2）血清C3水平降低、C4水平正常；或CH50降低；或有条件检测血清补体sC5b-9，其升高超过正常上限的25%。（3）肾脏病理提示TMA。

次要诊断标准：（1）微血管病性溶血性贫血。（2）血小板计数＜150×109/L或较基线值降低＞25%。（3）补体抗体或基因变异或其他补体因子检测异常。

确诊CM-HUS需符合主要诊断标准（1）~（3）；或者符合主要诊断标准（1）、（2）或主要诊断标准（3）且同时符合次要诊断标准（1）~（3）中至少2条。

    疑诊CM-HUS符合主要诊断标准（1）、（2）或主要诊断标准（3）且同时符合次要诊断标准（1）~（3）中至少1条［17］。

2.3  鉴别诊断

2.3.1  与HELLP综合征及血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的鉴别  HELLP综合征是以溶血、肝酶升高、血小板减少为表现，轻度溶血，肝脏损害严重，肝酶升高明显，常伴妊娠期高血压疾病。TTP主要表现为发热、血小板减少、微血管溶血性贫血、中枢神经系统和肾脏受累五联症，神经系统症状显著，血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性显著降低，ADAMTS13活性＜10%。TTP的中枢神经损害较PHUS多见，而肾损害较PHUS为轻。肾脏活检对诊断有帮助，但由于存在潜在的风险，很少进行肾脏活组织病理学检查。

2.3.2  与产科其他疾病的鉴别  与各种产科并发症（如胎盘早剥、产后出血、羊水栓塞等）导致的急性肾功能衰竭相鉴别，主要鉴别点在于有无微血管内溶血的证据。

03MDT路径

PHUS常发生于产后数天至数个月内，多器官受累，早期识别、预警和多学科协作下的综合支持治疗方法对于获得患者良好预后和降低不可逆的器官损伤或死亡的风险至关重要。PHUS病情涉及多个组织器官及系统，需整合产科、肾内科、血液科、感染科及重症医学科、风湿免疫科/遗传病科、新生儿科、精神科等多科室团队，以“早期多学科协作”为核心，结合病因鉴别、器官功能支持、精准治疗及长期随访，最大限度挽救生命，改善预后。及时识别、快速干预是降低病死率的关键［4］。

3.1  MDT成员组成与职责

3.1.1  产科医师  产科医师通常是首先观察到提示PHUS的临床症状和实验室异常的人员。及时识别和启动早期特异性治疗可将病死率大幅降低至10%~20%［8］。密切观察血压、尿量、尿蛋白、血小板及肾功能变化，尤其产后1~6周高危期早期识别预警信号：产后出现血尿、少尿、乏力、黄疸、紫癜等症状时，立即完善血常规、肾功能、凝血功能、外周血涂片（查破碎红细胞），快速启动MDT。

3.1.2  肾内科医师  肾内科医师主导的肾功能保护与替代治疗是治疗急性肾衰竭的关键。需动态监测尿素氮、肌酐、尿常规、肾活检明确肾损伤程度及病理类型，及时启动肾脏替代治疗包括血液透析、腹膜透析或连续性肾脏替代治疗，纠正水、电解质紊乱等，直至肾功能恢复或进入慢性期。对于肾功能无法恢复的患者，可能需要长期维持透析或考虑肾移植。自早期应用透析治疗进行PHUS肾功能衰竭抢救以来，病死率已明显下降，故应把透析疗法作为治疗PHUS的常规手段。

3.1.3  血液科医师  根据病情谨慎输注血制品，当血红蛋白水平显著降低（通常＜70 g/L），伴有明显症状（如乏力、心悸、呼吸困难）可输注洗涤红细胞，纠正贫血，避免加重溶血。血小板计数显著降低（＜20×109/L），伴有出血倾向（如皮肤淤点、淤斑、鼻出血）时可输注血小板，避免预防性血小板输注，因其可能加重微血栓形成，有专家建议仅在出现活动性出血或侵入性操作前考虑血小板输注。

血浆置换可以去除患者体内的异常补体因子（如CFH抗体阳性者）和抗体，补充正常的血浆成分，从而减轻微血管损伤和溶血，是治疗PHUS的重要手段，尤其适用于补体调控蛋白异常或自身抗体相关的CM-HUS患者，应尽早启动血浆置换治疗，如果血浆置换无法及时到位，应考虑输注血浆，尤其是新鲜冰冻血浆。对于补体基因突变导致的PHUS，血浆置换疗效有限，可能仅作为依库珠单抗（Eculizumab）不可及时使用的过渡治疗手段。

在伴有高凝风险因素［如子痫前期、胎盘早剥、D-二聚体升高、纤维蛋白原升高、深静脉血栓形成（DVT）等］时，需根据患者的具体情况制定个体化抗凝策略，进行低分子量肝素（LMWH）或普通肝素（UFH）抗凝治疗。

3.1.4  感染科及重症医学科医师  PHUS的抗感染治疗包括预防性抗感染治疗、感染监测和抗感染治疗。在感染发生时，需根据病原菌类型选择合适的抗感染治疗方案，应注意保护肾脏，尽量避免选择肾毒性药物，并根据患者的免疫状态调整免疫抑制治疗，多学科管理和支持治疗是确保抗感染治疗效果和安全性的重要保障。通过实验室检查（如血气分析、血生化）、影像学（如超声、CT）及床旁监测设备（如呼吸机、血流动力学监测）评估各器官功能状态。持续跟踪患者的生命体征（如心率、血压、呼吸、血氧饱和度、体温等），观察病情变化。根据病因（如感染性休克、多器官衰竭、严重创伤等）制定针对性方案，包括抗感染、液体复苏、机械通气、血液净化等。调整血管活性药物、镇静镇痛药物、抗生素等剂量，平衡疗效与副反应。管理呼吸机参数、体外膜肺氧合（ECMO）、连续性肾脏替代治疗（CRRT）等高级生命支持技术。在病情突变时迅速判断并行动。ICU医师的工作是挽救生命的最后一道防线，需兼具临床技术、人文关怀和团队协作能力，以应对瞬息万变的危重病情。

3.1.5  风湿免疫科及遗传病科医师  系统排查补体基因突变（如CFH、C3、THBD等）、自身抗体（如抗磷脂抗体、抗核抗体）以明确诊断；对于自身抗体相关的CM-HUS，可使用糖皮质激素控制炎症反应和免疫反应，治疗方案包括初始治疗、减量方案和冲击治疗，需密切监测感染风险和不良反应，进行综合管理。

随着对补体系统研究的深入，补体抑制剂等新型治疗方法为PHUS患者带来了新的希望。依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，是一种补体C5抑制剂，通过抑制补体系统的终端途径（抑制C5裂解为C5a和C5b-9），阻止膜攻击复合物（MAC）的形成，阻断补体系统的终末通路，减少内皮细胞损伤和微血栓形成。研究表明，依库珠单抗在治疗PHUS中具有显著疗效，已成为一线治疗。联合使用抗补体治疗、血浆置换、免疫抑制治疗（如环磷酰胺、利妥昔单抗）和抗凝治疗可以提高疗效和预防复发。补体激活标志物如sC5b-9、血浆补体因子水平监测可指导治疗调整。虽无针对妊娠合并HUS抗C5治疗的临床随机对照研究，但有研究显示，妊娠和产后发生HUS患者接受抗C5治疗后，90%以上患者血液学改变和肾脏病变均得到明显缓解［18］。同时，有研究表明，PHUS与其他类型的CM-HUS没有区别，依库珠单抗治疗优于血浆疗法，有助于改善PHUS患者的预后［7］。依库珠单抗推荐用法为900 mg/次，1次/周；第5周改为1200 mg/次，1次/周；第6周开始1200 mg/次，隔周1次。由于诱导的补体缺乏，患者应尽快接种脑膜炎球菌疫苗，2周内未接种疫苗的患者应预防性使用抗生素［19］。即使基因检测未完成，也建议在诊断后24~48 h内早期启动使用抗补体治疗。新型补体抑制剂如Ravulizumab（长效抗C5抗体）［20］、Pegcetacoplan（靶向C3）［21］等正在临床试验中。

3.1.6  新生儿科医师（若涉及新生儿）  评估新生儿窒息、感染风险，监测新生儿血小板、肾功能及溶血指标（如黄疸、血红蛋白）等。

3.1.7  精神科医师  PHUS患者及其家属可能面临巨大的心理压力，心理支持和咨询也是治疗的重要组成部分。

3.2  并发症预防、随访和评估  既往有PHUS或CM-HUS病史的孕妇，需在妊娠期和产后预防性使用依库珠单抗，预防复发。PHUS患者可能出现慢性肾病、高血压等后遗症，需由MDT制定长期管理计划，安排患者定期随访，评估治疗效果和病情变化，确保疾病的持续控制与康复。

3.3  新兴疗法探索  针对血管内皮损伤的靶向药物（如抗血管内皮生长因子、抗肿瘤坏死因子-α）在动物模型中显示潜力，具有抗炎与内皮保护作用。间充质干细胞（MSCs）治疗的肾脏修复作用处于实验阶段。

综上所述，PHUS的MDT管理需要多学科协作，包括肾内科、血液科、产科、遗传科、感染科等［22-23］。MDT的职责包括诊断和评估、治疗方案制定、治疗实施和监测、患者教育和支持。持续的质量改进和培训教育是提高MDT管理水平的重要保障。PHUS的诊疗突破不仅在于补体抑制剂的广泛应用，更在于多学科协作下的全病程管理。随着发病机制的深入研究与多学科诊疗更全面的视角，未来，从抗补体治疗到肾脏替代治疗，从基因编辑到人工智能预警，我们有望实现PHUS病死率的进一步降低甚至零死亡的目标。

利益冲突  所有患者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  杨海澜：构建思路、起草文章、对文章进行指导和修改；韩玉：收集文献、起草文章

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年9月 第41卷 第9期

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