作者：沙运，邵世豪，杨谨源，唐贝宁，全宇航，梁庆娜，王忠慧，云南省肿瘤医院，北京大学肿瘤医院云南医院麻醉手术科

癌症相关疼痛是癌症患者常见的并发症，超过50% 的癌症晚期或接受抗癌治疗的患者深受其困扰。这种疼痛不仅引发焦虑、抑郁等心理症状，还导致食欲改变和睡眠障碍等生理问题，严重降低患者的生活质量。WHO镇痛阶梯疗法是癌症相关疼痛的主要管理策略，但阿片类药物的成瘾性、耐受性等不良反应限制了其长期应用，因此开发更安全、更有效的镇痛药物具有重要的临床意义。

瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道蛋白是伤害性刺激转导的核心受体，其中瞬时受体电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）等亚型在癌症相关疼痛中的作用突出。研究发现，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的活性分子可通过调节细胞内信号通路影响TRP通道的活性，使机体外周敏化，导致轻度伤害性刺激被感知为过敏和异常性疼痛。其中，TRPA1不仅能参与外周敏化过程，还能被TME中的氧化应激产物持续激活，导致疼痛发生。本文将系统阐述TRPA1 的分子特征和交互调控网络，深入分析其在癌症相关疼痛中的病理生理机制，并评估TRPA1拮抗剂的临床前研究进展及转化应用前景，以期为开发新型癌症镇痛策略提供参考。

1. TRPA1 的分子特征和交互调控网络

1.1 TRPA1的分子特征

TRPA1是瞬时受体电位锚蛋白（transient receptor potential ankyrin，TRPA）亚家族的成员，最初在成纤维细胞培养物中被分离出来。该基因位于人8q13染色体上，包含29个外显子，长度达55 701 bp，主要表达于背根神经节和三叉神经节的感觉神经元中。TRPA1 是一种非选择性阳离子通道，其N 端含有14~18个锚蛋白重复序列构成的氧化应激敏感区，C端则具有1个钙结合结构域和1个电压传感器。其中，锚蛋白重复序列是感知和传递外界刺激的“天线”，而钙结合结构域则可通过Ca2+信号动态调节通道活性，两者共同构成复杂的调控网络，整合化学、机械及炎症信号，在痛觉和病理过程中发挥核心作用。

有研究发现，TRPA1 可被炎症介质（如前列腺素、缓激肽）、氧化应激产物（如4-羟基壬烯醛）及环境刺激物（如芥子油、冷空气）等激活。而Ca2+作为TRP 通道的关键调节因子，也是激活和调控TRPA1通道活性的重要离子。当组织损伤或有害物质激活TRPA1，其介导的Ca2+内流将会调控细胞内信号通路（如G蛋白偶联受体），使机体产生初始疼痛信号；同时，TRPA1还会促进P物质等促炎介质的分泌，诱导局部促炎反应。此外，G蛋白偶联受体激活的细胞内信号级联（如蛋白激酶C通路）还可与TRPA1通道上的调节结构域结合从而增强其兴奋性。

1.2 TRPA1的交互调控网络

TRPA1通过复杂的交互调控网络参与疼痛信号的转导与调控。作为配体门控TRP 通道蛋白，TRPV1和TRPA1分别负责检测热刺激和冷刺激，两者还可形成功能复合体，共享Ca2+依赖的致敏化，且TRPV1可通过调节TRPA1参与介导冷痛觉过敏。除了TRPA1 可以参与疼痛转导，感觉神经元中的TRP通道也可以通过神经原性炎症的机制促进组织炎症和疼痛发生。有害刺激激活TRP通道后导致促炎神经肽（如P物质）释放，进而通过蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）介导TRPA1胞内片段磷酸化，降低TRPA1的激活阈值。

在疼痛相关综合征中，TRPA1 基因表达受到DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等表观遗传调控，将有害刺激转化为疼痛信号。在人类外周血白细胞中，TRPA1 基因CpG岛的DNA甲基化水平与多种神经性疼痛综合征的发生风险呈正相关，而神经性疼痛综合征又与TRPA1 mRNA表达水平呈负相关。TRPA1作为神经性疼痛的核心调控分子，其功能不仅受到TRP通道互作（如与TRPV1形成复合体）和神经原性炎症通路（如PKC介导的磷酸化）的调控，而且受到表观遗传机制（特别是DNA甲基化）的影响。这些机制为制定癌症相关疼痛的镇痛策略提供了重要的理论依据。

2. TRPA1 在癌症相关疼痛中的病理生理机制

2.1 TRPA1介导TME炎症依赖性疼痛

TME通过肿瘤细胞与基质细胞、免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞）及血管细胞的相互作用，产生并维持一个高度促炎的环境。这一过程涉及核因子-κB等信号通路的活化，可导致肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ 等多种促炎介质和生长因子的持续释放。这些炎症因子可直接或间接地激活并敏化感觉神经元（包括伤害感受器）上的TRPA1通道，其中直接作用包括结合受体激活下游激酶磷酸化TRPA1，或通过产生脂质介质激活TRPA1；间接作用则通过促进缓激肽、前列腺素等致痛介质的释放或改变离子通道的表达和功能来实现。由此可见，TME中的持续炎症是驱动TRPA1依赖性疼痛信号产生和维持的关键因素。

2.2 TRPA1通过神经肽轴促进肿瘤-神经恶性循环

肿瘤发生发展过程中存在肿瘤-神经交互作用，其中肿瘤细胞利用排斥和发育再生机制促进增殖，而神经系统在此过程中发挥着关键调控作用。与此同时，肿瘤细胞亦能重塑和影响神经系统，形成病理性反馈回路，不仅导致神经功能障碍，还可促进恶性肿瘤发展。TRPA1 作为伤害性感受的关键通道，可能介导了肿瘤细胞与神经系统之间的交叉对话。TRPA1的激活可诱导神经元的去极化并促进P 物质、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-relatedpeptide，CGRP）等疼痛相关信号肽的释放，这些物质不仅向中枢神经系统发送疼痛信号，还对周围细胞有旁分泌作用。

其中，P物质/神经激肽-1受体信号系统可促进神经突触生长和肿瘤细胞侵袭，以介导神经周围浸润相关性疼痛；CGRP/受体活性修饰蛋白1（receptor activity-modifying protein 1，RAMP1）级联反应则参与癌症相关疼痛和肿瘤进展。因此，TRPA1的激活不仅传递疼痛，还通过释放神经肽（特别是P物质和CGRP）建立了“神经-肿瘤交互恶性循环”：神经肽促进肿瘤细胞生长/侵袭和神经重塑，而肿瘤进展又释放更多激活TRPA1的因子，持续放大疼痛信号并加速肿瘤进程。

2.3 TRPA1介导氧化应激依赖性周围神经病变

化疗引起的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化疗药物常见且具有剂量限制性的不良反应，主要表现为感觉异常和疼痛，严重者可伴有运动和自主神经功能障碍。氧化应激是介导CIPN的重要机制，顺铂、奥沙利铂等铂类化合物可通过结合线粒体DNA诱导损伤，进而导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生。

TRPA1 通道结构中含有对氧化应激敏感的半胱氨酸残基，在与ROS接触时发生构象变化而开放，引起Ca2+内流，从而增强感觉神经元的兴奋性并促进疼痛信号传导。研究表明，奥沙利铂等化疗药物可通过诱导ROS生成而激活TRPA1，最终导致冷超敏反应和机械性痛觉过敏。TRPA1拮抗剂能完全消除奥沙利铂诱导的速发型冷超敏反应，且TRPA1 基因敲除（TRPA1-KO）小鼠对该反应完全缺失，表明TRPA1 是奥沙利铂触发速发型冷超敏反应的必要介质。综上，氧化应激导致的TRPA1激活是铂类药物诱发CIPN感觉异常（如冷超敏反应）的关键分子机制之一。

3. TRPA1 拮抗剂的开发及其在癌症相关疼痛中的临床前研究进展

作为TRP家族的重要成员，TRPA1能检测癌症相关疼痛信号，并参与疼痛感知调控，因而成为疼痛缓解化合物的潜在靶点。目前针对TRPA1的特异性拮抗剂的研发已取得进展，其中A-967079、HC-030031、GDC-0334等候选药物已进入临床前研究阶段。

3.1 小分子拮抗剂

近年来，TRPA1小分子拮抗剂的研究取得了显著进展，其中A-967079、HC-030031和GDC-0334等代表性化合物表现出良好的治疗潜力。A-967079是一种高选择性TRPA1 拮抗剂，对TRP 通道家族除TRPA1外的其他成员无明显作用，其主要通过结合TRPA1通道胞内区域（可能涉及N端或C端的特定结构域），阻止激动剂诱导的通道构象变化，从而抑制Ca2+内流，阻断痛觉神经元超极化和动作电位发放，同时减少炎症介质的释放。

在链脲霉素诱导的大鼠糖尿病神经病理性疼痛模型中，A-967079能有效缓解甲基乙二醛介导的疼痛反应。HC-030031作为首个被鉴定的黄嘌呤类TRPA1拮抗剂，尽管其确切结合位点尚有争议，且抑制作用表现出物种差异性，但其可通过抑制TRPA1介导的钙信号和神经元的兴奋性，减轻炎症和神经病变诱导的机械超敏反应。在小鼠化疗引起的疼痛模型中，HC-030031可有效缓解神经性疼痛的行为症状，尤其是奥沙利铂和顺铂诱导的神经性疼痛模型的冷异常性疼痛和机械性痛觉过敏。新型抑制剂GDC-0334则通过选择性阻断TRPA1 通道，抑制Ca2+内流，从而阻断炎症反应和疼痛传导。在异硫氰酸烯丙酯诱导的豚鼠皮肤血流变化模型中，GDC-0334 呈剂量依赖性抑制TRPA1介导的皮肤血流增加，证实了其靶向抑制作用。

3.2 天然产物与中药成分

姜黄素及其结构类似物具有包括抗氧化、抗炎和抗癌的广泛生物活性，其作用机制涉及对细胞因子、抗氧化酶、离子通道和转运蛋白的调控。有研究发现，这类化合物对TRPA1有良好的拮抗作用，可使伤害感受器脱敏，从而达到减轻疼痛的目的。但天然产物与中药成分的多靶点特性限制了其临床应用，因此需要通过结构优化开发更具靶向性的TRPA1抑制剂。NALLI等在合成的33种姜黄素类似物中，发现其中20种对TRPA1表现出显著的双效调节作用，既能直接激活TRPA1，使半数有效浓度（half maximal effective concentration，EC50）值低至0.33 μmol/L，又可通过诱导通道脱敏抑制TRPA1激动剂引发的钙信号，使半数抑制浓度（half maximal inhibitory con-centration，IC50）范围变为0.27~11.5 μmol/L。这种作用依赖于其分子结构中的亲电性α，β-不饱和羰基基团，其可能通过共价修饰TRPA1通道的半胱氨酸残基实现。

此外，该研究的结构活性关系分析表明，无环单羰基类似物较传统β-二酮类似物表现出更强的TRPA1调节活性，且苯环上的羟基和甲氧基取代基对活性有重要影响。尽管部分类似物对TRPV1有微弱作用（EC50：3.4~6.0 μmol/L），但对TRPM8几乎无影响（IC50>50 μmol/L），体现了对TRPA1的高选择性。虽然姜黄素被归类为泛筛选干扰类化合物，但类似物的活性差异表明其作用具有靶向特异性。这些发现为开发基于姜黄素结构的TRPA1选择性调节剂提供了关键依据，在炎症和疼痛治疗中具有重要应用前景。

3.3 基因治疗

近年来，基因治疗在以TRPA1为靶点的研究中展现出显著潜力。目前主要应用的技术包括RNA干扰（RNAi）和CRISPR/Cas9 基因编辑。RNAi 通过siRNA 高效特异性地敲低TRPA1 基因表达，在癌痛动物模型中已被证实能够显著降低肿瘤相关炎症和神经病理性疼痛反应；同时，其还可通过抑制肿瘤微环境中的神经炎症，从而实现镇痛效果。

CRISPR/Cas9系统则在基因组水平实现对TRPA1的永久性编辑，为癌痛治疗提供“一劳永逸”的可能性，但目前该策略仍面临两大挑战：其一，递送效率不足，尤其是如何将治疗分子精准、安全地递送至散在的感觉神经元；其二，安全性问题，包括脱靶效应、基因组损伤及免疫反应等潜在风险。尽管TRPA1 基因治疗的仍处于探索阶段，但其在癌痛管理领域显示出的应用前景，为未来精准镇痛策略提供了重要方向。

4. TRPA1在癌症相关疼痛中的临床应用挑战与前景

目前，TRPA1拮抗剂在癌痛领域的临床研究仍较少。尽管临床前研究显示出良好的镇痛潜力，但A-967079和GDC-0334仍因疗效或安全性问题分别在2期和1期临床试验中终止。TRPA1临床应用挑战既有来自靶点本身的生物学特性，也涉及TME的复杂性以及临床转化过程中的技术瓶颈。其中，TRPA1 在气道和心血管系统的广泛分布导致系统性给药存在脱靶风险，严重限制了其在临床中的应用。作为气道的主要氧化剂传感器，TRPA1既能感应外源性刺激物，又能响应氧化应激的内源性副产物，可能参与了哮喘的发生。

在心血管方面，TRPA1 不仅能激活引起外周血管舒张及诱导双相血压反应，其表达缺失或激活的阻断还能在心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、心肌纤维化等心血管疾病模型中表现出保护作用。同时，TME 的异质性进一步增加了TRPA1拮抗剂的治疗难度。不同肿瘤类型、发展阶段及解剖位置的微环境特征（炎症因子、氧化应激水平、神经支配模式等）存在高度异质性，导致不同癌痛类型对TRPA1信号通路的依赖性存在显著差异，使单一的靶向策略难以覆盖复杂的临床需求。

此外，TRPA1的种属特异性也为临床转化带来挑战。TRPA1的结构、功能和药理学反应在不同物种间存在显著差异，且即使是针对同一靶点的不同化合物，其在不同物种模型中的药效和药代动力学特性也表现出显著的依赖性差异，这种种属特异性及化合物疗效的种属依赖性差异极大影响了临床前数据的预测价值，增加了人体临床试验的不确定性。目前，TRPA1 拮抗剂在癌症相关疼痛控制中的确切疗效尚缺乏足够的证据支持，亟需更深入地研究药物的作用机制与临床适应性。针对以上挑战，未来基于肿瘤基因组和痛觉表型，将有助于实现癌症相关疼痛患者的精准分层，开发具有更高精准性和亲和力的TRPA1靶向药物。

纳米技术在药物递送领域表现出独特优势，如光热响应聚合物纳米颗粒（NPs-H）和pH响应纳米颗粒两种TRPA1特异性纳米载体通过靶向递送和刺激响应释放机制，显著提高了治疗精准度，同时减少全身不良反应，为乳腺癌相关疼痛和机械性痛觉过敏提供了新的解决方案。未来可进一步开发靶向TRPA1受体的纳米载体以提高药物选择性。多靶点药物可通过同时调控疾病的多个环节增强疗效并减少不良反应，未来联合抑制TRPA1/TRPV1或TRPA1/P2X3通路的多靶点调控可能成为镇痛的新策略。此外，利用人源化动物模型或类器官平台模拟人类TRPA1通道的病理生理特性，有望进一步提高临床前数据的预测性；结合人工智能技术则能加速高亲和力、低种属依赖性拮抗剂的开发。以上措施将有利于加速提升TRPA1临床转化成功率，推动癌症相关疼痛治疗的精准化发展。

来源：沙运,邵世豪,杨谨源,等.TRPA1通道蛋白调节疼痛分子机制解析及其拮抗剂在癌痛管理的研究进展[J].中国癌症防治杂志,2025,17(04):516-522.DOI:CNKI:SUN:ZAZF.0.2025-04-017.