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从循证到实践：伊那利塞联合方案重塑PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗格局
2025-10-14
关键词： 孙涛 张亮 乳腺癌
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前言

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，既往研究提示，在接受CDK4/6抑制剂联合治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA突变人群较野生型人群的生存预后更差1。PIK3CA突变可导致内分泌治疗与CDK4/6抑制剂治疗耐药，并与乳腺癌发生发展密切相关。INAVO120研究成果的公布为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来了新的希望，结果提示，伊那利塞与哌柏西利、氟维司群联合治疗，可显著改善此类群体的一线治疗获益2。目前，伊那利塞已在中国获批相关适应症，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中占据着重要地位。本期《医行致规》栏目特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授与张亮医生，以真实案例为引，深度解析伊那利塞联合方案用于PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的临床价值，助力靶向治疗规范落地、惠及更多患者。


专家简介


- 孙涛 教授 -

  • 辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导

  • 国务院特殊津贴专家、二级教授

  • 辽宁青年名医、“兴辽”领军人才

  • 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会 副主委

  • 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 副主委

  • 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 常委

  • 中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会 常委

  • 中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会 副主委

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会 常委

  • 中国医药教育协会乳腺疾病专委会 副主委

  • 中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会 副主委

  • 辽宁省抗癌协会化疗专委会 主任委员

  • 辽宁省药学会抗肿瘤药物专委会 主任委员

  • 辽宁省药学会药物临床评价研究专委会 副主委


- 张亮 医生 -

  • 辽宁省肿瘤医院乳腺内一科主治医师

  • 辽宁省生命科学学会癌痛诊疗专委会委员

  • 辽宁省营养师协会肿瘤营养专委会委员

  • 辽宁省生命科学学会乳腺癌诊治与康复专业委员会委员

  • 辽宁省细胞生物学学会肿瘤细胞与分子生物学分会委员






靶向治疗新纪元：伊那利塞三联方案生存获益显著，安全性可控



既往研究证实，PIK3CA基因突变可激活PI3K信号通路，从而引发PAM信号通路的异常激活，促进肿瘤细胞的生长、增强抗凋亡能力并加速侵袭转移，并且可导致乳腺癌患者对内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药3。一项纳入11个临床试验的荟萃分析显示，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）较PIK3CA野生型患者更短1。此外，另有研究发现，在接受CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA突变显著削弱了这一治疗方案的PFS获益4。仅通过抑制ER、CDK4/6或许无法改善PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存预后。而同时抑制ER、CDK4/6和PI3K信号通路，或可阻止或延缓耐药的发生，提升HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗获益2。


INAVO120研究正是在这一背景下取得的重要突破。研究采用PI3Kα抑制剂伊那利塞联合CDK4/6抑制剂哌柏西利、内分泌治疗药物氟维司群，对比哌柏西利联合氟维司群一线治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果发现，与对照组相比，伊那利塞治疗组中位PFS显著延长至17.2个月（对照组为7.3个月），降低58%的疾病进展风险5。同时，伊那利塞三联治疗组的中位OS达34.0个月，较对照组显著延长7个月（27.0个月），HR值为0.67（p=0.0190）5。


图1 INAVO120研究PFS数据


图2 INAVO120研究OS数据


在肿瘤缓解方面，伊那利塞三联方案的客观缓解率（ORR）为62.7%，与对照组的28.0%相比，显著提升了34.7%（P<0.0001）5。此外，值得关注的是，亚组分析结果显示，内脏转移（33.0个月 vs. 24.1个月，HR=0.70）、肝转移（28.8个月 vs. 21.9个月，HR=0.72）患者可从伊那利塞治疗中获益更多5。伊那利塞三药联合方案可为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是疾病负担较重伴有内脏转移或肝转移的患者，提供一线治疗新选择，以改善其生存预后。


图3 INAVO120研究关键亚组数据


安全性方面，结果显示伊那利塞三联方案整体安全性可控，患者的耐受性及治疗依从性良好，主要关注的高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/粘膜炎症等关键不良事件大多数为1-2级，可通过对症治疗以及剂量调整进行有效管理2，总体因不良事件（AE）导致的停药率仅6.8%，且与伊那利塞相关的大多数不良事件都是轻度至中度（1-2级）2。


基于INAVO120研究的卓越成果，伊那利塞已于今年3月在中国获批上市，用于PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗新格局。





临床实践佐证：伊那利塞三药一线治疗获益明确，患者耐受性佳



随着伊那利塞在中国临床实践中的落地，广大晚期乳腺癌患者也迎来了新希望。当前，临床对伊那利塞的应用与安全性管理仍缺乏成熟经验，下面这例接受伊那利塞三药联合方案的HR+/HER2-晚期乳腺癌肝转移患者的诊疗过程，为临床实践提供了参考：


一位74岁女性，孕3流2产1，已绝经，否认慢性疾病史、传染病史。2014年7月18日，患者接受左乳癌改良根治术，术后病理示：左乳浸润性导管癌（Ⅱ级），肿物大小为1.4×1.2×1.2cm，淋巴结：0/20，pT1N0M0，IA期，ER（＞75%+），PR（50-75%+），HER2（-），Ki67（25-50%+）。术后患者未接受辅助化疗与放疗，接受来曲唑辅助内分泌治疗。


2025年6月18日，患者于外院复查彩超，发现肝内数个低回声，提示可疑肝转移。患者遂就诊于辽宁省肿瘤医院，完善肝脏增强核磁等相关检查后，结果提示肝内多发占位性病变，考虑肝转移瘤。2025年6月27日，患者经皮肝穿刺活检，病理结果提示乳腺癌转移，ER（约90%+），PR（约70%+），HER2（2+）FISH 阴性，Ki67（约25%+）。


图4 肝脏活检报告


2025年7月3日，多基因检测报告结果提示，患者存在PIK3CA exon9、exon20突变。


基于INAVO120研究在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的卓越成果，并结合患者肝转移灶的基因检测报告，2025年7月10日正式采用伊那利塞+氟维司群+瑞波西利联合治疗。用药1月后，复查肝脏彩超可见，患者的肝病灶由2.20×1.25cm缩至1.31×1.20cm。用药2月后，肝病灶持续缩小，达到PR，最大残余病灶0.5cm左右（图5）。


图5 磁共振示患者用药前后肝部病灶变化


考虑到患者属于老年人群，其用药安全性需引起重视。既往长期安全性分析显示，高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/粘膜炎症类关键选定AEs主要发生在伊那利塞联合治疗早期，大多数关键选定AEs可通过伴随用药和/或治疗暂停或减量进行管理6-7。其中，高血糖是PI3K抑制剂的一种常见、可逆和可管理的不良反应，一般可通过减少/中断剂量和使用降糖药物加以控制8-9。2025美国临床肿瘤学会（ASCO）期间公布的一项Ⅰ/Ⅰb期研究结果显示，即使在糖尿病前期/肥胖的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者中，伊那利塞单药及其联合治疗方案依然展现出可控的安全性与良好的耐受性，多数高血糖事件可通过剂量调整和口服降糖药控制，仅0.9%的患者因高血糖停药10。此例患者在使用伊那利塞前的空腹血糖值为5.14mmol/L，无异常。根据其说明书建议，我们在患者使用伊那利塞联合治疗方案的第1周每3天监测1次血糖，随后3周每周监测1次，每3个月监测1次HbA1C11。


首次监测时（第3日）患者的空腹血糖升高至11.1mmol/L，立即给予了二甲双胍治疗（1000mg BID）。然而，第二次复查（第6日）显示其空腹血糖监测未见明显改善，空腹血糖值为10.5mmol/L，因此在二甲双胍（1000mg BID）的基础上加用达格列净。第三次监测时（第8日），患者的空腹血糖值已降至6.4mmol/L，但同时反馈在二甲双胍用药后出现了胃部不适的症状。基于此，我们将二甲双胍更换为瑞格列奈，并联合达格列净继续治疗。


然而第四次监测（第13日）结果显示患者的空腹血糖值上升至9.5mmol/L，综合考量后，再次采用了二甲双胍联合达格列净的治疗方案，同时二甲双胍的使用剂量调整为500mg早，1000mg晚 BID，以减少胃肠道不良反应。调整后，第五次监测（第16日）显示空腹血糖回落至6.3 mmol/L，血糖控制趋于稳定，遂维持该方案。至第六次复查时（第18日），血糖控制进一步改善，空腹血糖值为5.9 mmol/L，因此将二甲双胍减量（500mg晚）联合达格列净治疗。目前患者血糖控制平稳，空腹血糖波动于5.5–6.5 mmol/L之间（图5）。


图6 患者空腹血糖监测


考虑到接受伊那利塞治疗的患者可能发生口腔黏膜炎，给予伊索拉定预防治疗，目前未见口腔黏膜炎的发生。此外，患者在治疗中出现乏力与肝功能异常，两者均不是伊那利塞的常见AE12，且在对症治疗后均已改善。综合来看，这位老年患者在伊那利塞三药治疗中疗效获益佳，治疗耐受性良好。





孙涛教授：擘画治疗新局，引领规范管理



INAVO120研究成果的公布，为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗带来了新的选择。作为该研究的核心药物，伊那利塞在中国临床实践中的广泛应用，可为更多存在PIK3CA突变，尤其是疾病负担较重伴有内脏转移或肝转移的HR+/HER2-晚期患者带来治疗新希望，改善其生存与预后。但需特别指出的是，伊那利塞实现精准应用的关键前提，在于明确患者的PIK3CA突变状态。基于此，《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》明确建议，对于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，应在一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测，为合适的患者选择靶向治疗联合方案，以最大化提升其治疗获益。


从临床安全性角度看，针对临床重点关注的高血糖不良事件（AE），今年ASCO大会上公布的伊那利塞Ⅰ/Ⅰb期研究进一步证实了其在糖尿病前期或肥胖患者群体中亦具有可控的安全性。伊那利塞相关高血糖多数持续时间较短，且随着治疗推进其发生率呈下降趋势。目前尚未发现该类AE对患者生活质量造成显著影响。为优化伊那利塞相关高血糖的管理，建议临床在治疗初期加强血糖监测，同时结合患者教育，指导其掌握高血糖的早期识别要点与自我管理方法。通过规范监测、及时干预和有效医患沟通，绝大多数患者的高血糖情况均可得到良好控制。例如在本病例中，该名老年患者在约半个月的降糖药物治疗后，血糖恢复稳定，该管理经验也为伊那利塞在临床中的安全应用提供了实践参考。


未来，伊那利塞的临床应用规范与安全性管理策略将持续完善，有望进一步深化其在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗价值，让更多患者获益于这一高效且耐受性良好的靶向治疗方案。



参考文献
1.Fillbrunn M, et al. BMC Cancer. 2022 Sep 21;22(1):1002.
2.Turner NC, et al. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1584-1596.
3.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
4.Wang SF, et al. 2025 Jul 4;16(10):3065-3079.
5.Nicholas C. Turner, et al.2025 ASCO Abstract 1003.
6.Saura C, et al. SABCS 2024 (Poster P2-09-22).
7.Juric D, et al. ASCO 2024 (Oral 1003).
8.Tankova T, et al. Cancers (Basel) 2022; 14:1598;
9.Rugo HS, et al. Breast 2022; 61:156–167;
10.Mafalda Oliveira, et al. 2025 ASCO Abstract 1004.
11.伊那利塞片说明书. [2025年03月11日]
12.Jhaveri KL, et al. N Engl J Med. 2025 Jul 10;393(2):151-161.

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