作者：山西医科大学第二医院骨科 任伟平
随着体育运动的广泛普及与交通业的迅速发展,局灶性关节软骨损伤的现象十分普遍,在膝关节镜检查中局灶性软骨缺损发生率高达60%。由于软骨组织没有神经、血管,并且软骨细胞含量少,一旦损伤,自身很难痊愈。研究表明,膝关节内未经治疗的局灶性软骨缺损可导致疼痛、肿胀、积液、弹响和关节交锁、屈伸受限等功能障碍,并且随着时间的推移,软骨缺损程度会进一步加重并导致骨关节炎的发生,严重影响患者日常生活和体育锻炼。膝关节是骨关节炎最常受累的部位,膝关节骨关节炎(KOA)发病率较高,表现为关节软骨丧失、骨赘形成、软骨下骨囊变形成和关节间隙变窄等,对人类健康造成巨大威胁,并在世界范围内造成沉重的社会经济负担。KOA的发生受多种因素的影响,有研究表明膝关节局灶性软骨损伤是KOA发生的高危因素,可能在关节环境中引发一系列病理生理改变,最终引起骨关节炎的发生和发展,提示二者病变存在连续性。根据Outerbridge分级系统软骨缺损可分为0级(正常软骨)、Ⅰ级(接近正常软骨,有软化和肿胀)、Ⅱ级(部分厚度缺损,有表面裂缝)、Ⅲ级(全厚度缺损,有深部裂缝,到达软骨下骨)、Ⅳ级(全层软骨缺损伴软骨下骨外露),有临床研究表明严重的软骨缺损与更高的骨关节炎发生率相关,并且软骨缺损越严重,临床预后越差。本研究旨在通过回顾近年来膝关节局灶性软骨缺损领域的相关文献,结合当前研究趋势进行展望,系统总结该类缺损危害机制及临床影响的最新研究进展,为临床制定更科学的治疗策略提供参考依据。
膝关节软骨缺损对患者临床症状的影响
疼痛 单纯软骨缺损(仅累及软骨层,未侵犯下方骨组织)的疼痛机制 软骨本身无神经支配,缺损不会直接产生疼痛,疼痛源于缺损后对周围神经支配结构的间接刺激。(1)软骨下骨的间接负荷传导与损伤。软骨是膝关节的“缓冲垫”,缺损后机械负荷无法被正常缓冲,直接传导至下方的软骨下骨。长期反复负荷导致软骨下骨出现微损伤、骨小梁重塑,直接刺激骨内神经末梢;负荷传导异常引发软骨下骨内压升高(压迫骨内血管与神经),进一步加剧疼痛。(2)滑膜炎症与炎症介质的化学刺激。软骨丢失并不会直接导致疼痛,但软骨丢失时,软骨基质(如蛋白多糖、胶原蛋白)降解,释放的软骨降解碎片会激活滑膜细胞和巨噬细胞,引发基质金属蛋白酶-13(MMP-13)、含血小板反应蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-5(ADAMTS-5)升高,导致滑膜炎症软骨基质破坏,进而释放,更多的软骨降解碎片;炎症过程中产生的前列腺素E2(PGE2)、白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症介质,会直接刺激关节囊、韧带、滑膜、软骨下骨和半月板外缘中的伤害感受器,转化为伤害性刺激,最终引发疼痛。(3)关节面不平整的机械干扰。原因:较大软骨缺损导致关节面凹凸不平和关节面匹配度严重下降,膝关节稳定性降低;运动时缺损边缘的软骨或周围结构(如半月板、韧带)被异常牵拉、挤压;半月板、韧带、软骨下骨等结构含神经支配,机械刺激直接激活这些结构的神经末梢,引发“活动相关性疼痛”。
骨软骨缺损的疼痛机制 骨软骨缺损(累及软骨下骨,甚至骨皮质)会直接造成软骨下骨损伤,由于骨组织(尤其是骨膜、骨髓腔)富含感觉神经,创伤引发的骨皮质断裂、骨髓水肿及骨内出血会导致骨内压显著升高,直接刺激这些神经末梢,从而进一步加剧疼痛;炎症细胞分泌炎症介质更多,引起的滑膜炎症和炎症介导的化学刺激更加剧烈;骨软骨缺损导致关节面匹配度严重下降,进而使膝关节稳定性显著降低,由此引发的疼痛更为剧烈,其机制也更为复杂。
肿胀与积液 骨软骨缺损后,关节面不平整引发的机械刺激,或软骨降解产物(如蛋白多糖碎片)引发的炎症刺激会导致滑膜充血、水肿,滑膜细胞分泌关节液的量显著增加;缺损区域的组织损伤会导致局部组织液渗出增多,且关节对液体的吸收能力无法代偿分泌与渗出的增加量,形成关节积液,进而表现为关节肿胀。
弹响与交锁 弹响:骨软骨缺损导致关节面完整性破坏、表面不平整,关节屈伸时缺损边缘的软骨、滑膜组织或对侧关节面相互摩擦、撞击产生异常响声。交锁:骨软骨缺损后可能出现软骨碎片脱落,形成游离体,在关节活动时可能卡在关节间隙,导致关节活动突然受限,无法完成屈伸动作,即“交锁”。
屈伸功能障碍 其由疼痛、力学异常及合并损伤共同导致,形成“疼痛—制动—功能受限”的恶性循环:疼痛使患者主动避免关节活动(保护性痉挛),长期制动会导致关节活动范围缩小;骨软骨缺损破坏股骨髁与胫骨平台的正常匹配性,打乱关节滑动轨迹,屈伸时出现卡顿或阻力增加;当骨软骨缺损较大时引起韧带松弛或半月板功能障碍,关节稳定性下降,患者因恐惧疼痛或关节不稳而不敢充分屈伸,进一步限制功能。
下肢力线异常 正常下肢力线通过膝关节中心均匀分布负荷,若骨软骨缺损位于负重区(如内侧股骨髁),负重时内侧关节间隙压力骤增,机体为减轻疼痛会本能调整步态,长期可导致力线内翻(膝内翻);若为外侧软骨缺损,少数会出现力线外翻;力线异常会反过来加剧缺损区域的负荷集中,形成“软骨缺损—力线异常—进一步软骨损伤”的恶性循环,最终可能发展为固定性力线异常。
膝关节局灶性软骨缺损后的病理生理改变
关节软骨的缺损根据是否穿透软骨下骨可分为全层缺损和部分缺损两种。部分软骨缺损类似于人类骨关节炎早期出现的裂隙和裂缝,这些纤维原性病变在疾病过程中会逐渐变大变深,难以自我愈合。出现全层软骨缺损后虽然可以形成填满缺损的纤维软骨,但与天然软骨相比,这些组织的机械性能较差,容易发生退变。因此,膝关节软骨缺损发生后易发展为骨关节炎,这一过程受多种因素影响,其中缺损边缘应力增加、损伤区软骨下骨接触增多等被认为是诱发软骨退变及软骨下骨硬化的重要原因。相关实验表明软骨缺损周围正常软骨受异常应力和促炎因子的影响,软骨细胞、基质、软骨下骨、生物力学及滑膜均会发生特征性变化,形成连锁反应,这不仅会抑制软骨增生,还会刺激软骨发生退变。
软骨细胞和基质的变化 有研究表明小鼠膝关节软骨缺损后短期内缺损部位充满未分化的梭形细胞,但是随着时间延长转变为类软骨样细胞,其生物学特性明显劣于透明软骨。在软骨缺损附近(100μm内)的软骨细胞会发生显著且长期的丢失,这种细胞丢失在新西兰兔(随访至6个月)和哥廷根小型猪(随访至8周)模型中均被观察到,且在小型猪中更为明显,尽管伤口边缘附近软骨细胞数量减少,但是剩余的软骨细胞仍能维持正常的基质蛋白多糖合成与沉积率,其代谢活性未受明显影响,这可能和缺损的尺寸过小有关(宽度在1mm以内)。然而,另有研究表明软骨缺损后软骨细胞开始向缺损边缘聚集并呈簇状增生,这一过程被认为是一种“失败的修复尝试”,即软骨细胞虽有增殖迹象,却未向缺损区域迁移,也未形成有效的修复组织,随着时间推移,周围软骨会出现纤维化、裂隙,表层结构缺失,基质紊乱且失去正常软骨基质的有序结构。
软骨下骨的变化 软骨缺损通过机械负荷传导与炎症反应,对软骨下骨造成多方面损伤。单纯软骨缺损的影响:原本由软骨缓冲的机械负荷直接传导至软骨下骨,长期反复负荷导致软骨下骨微损伤、骨小梁重塑,同时骨内压升高,刺激骨内神经末梢的同时还可能影响骨内血液供应;骨软骨缺损的影响:因直接累及软骨下骨及深层骨皮质,会引发骨皮质断裂、骨髓水肿与骨内出血,直接破坏骨小梁结构;同时,骨组织损伤释放三磷酸腺苷(ATP)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)等损伤相关分子,招募炎症细胞,促进破骨细胞分化,导致骨吸收大于骨形成,可能形成软骨下骨囊变;此外,促炎微环境中血管内皮生长因子(VEGF)高表达,诱导血管长入软骨区,破坏软骨所需的低氧微环境,进一步抑制软骨修复。
软骨生物力学的变化 膝关节软骨缺损发生后,缺损区域无法形成有效修复组织,进而导致膝关节无法承担正常的抗压与缓冲功能,其力学性能也未能恢复。膝关节软骨表面不完整,连续性中断,负重时局部应力集中,加剧缺损边缘软骨磨损;随着时间的推移,缺损周围软骨的应力分布出现异常,加之关节面不平整导致接触应力紊乱,使缺损的边缘变平和变形,进而形成较大的空洞性病变,该病变会进一步引起周围的软骨下骨和关节软骨塌陷,最终导致缺损面积扩大并诱发骨关节炎改变,这些退行性变化的严重程度与缺损初始大小呈正相关。局部应力集中区域可能出现骨赘形成、关节间隙变窄,甚至骨皮质增厚或骨小梁稀疏,加重膝关节整体结构退变。
关节滑膜的变化 软骨缺损通过“碎屑刺激—炎症激活—介质释放”的路径,引发滑膜组织的慢性炎症反应,且炎症会反向加剧软骨缺损。(1)滑膜炎症激活:软骨缺损释放的软骨降解产物(蛋白多糖碎片、胶原蛋白降解物)或骨软骨缺损时骨组织损伤释放的损伤相关分子会被滑膜细胞吞噬,触发滑膜衬里层增厚、单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞)浸润,激活滑膜的无菌性炎症;(2)炎症介质的破坏作用:滑膜内炎症细胞分泌IL-1β、TNF-α、MMP、ADAMTS等,一方面直接刺激滑膜伤害感受器引发疼痛,另一方面MMP、ADAMTS会加速软骨基质降解,进一步扩大软骨缺损;同时,滑膜充血、水肿会导致其关节液分泌增多,加重关节积液与肿胀。
影响膝关节局灶性软骨缺损危害的关键因素
软骨缺损的进展受多种因素调控,包括年龄、位置、缺损深度及面积等,这些因素通过影响修复能力、应力分布及病理反应,决定疾病转归。
年龄 对于年轻且骨骼尚未发育成熟的患者,膝关节软骨缺损的自愈率相对较高,短期内进展为骨关节炎的风险也较低,但目前尚无设计严谨的高质量研究对此结论提供充分证据支持。中年人膝关节局灶性软骨缺损,无论严重程度如何,其自然病程是一个可变的过程,Wluka等和Wang等学者研究发现,无KOA的中年男性患者,其膝关节局灶性软骨缺损在两年随访期内可能发生进展;若缺损同时并发软骨下骨髓损伤,则会进一步加重软骨缺损程度。然而,并非所有中年人的膝关节局灶性软骨缺损都会随时间推移而进展,部分缺损甚至可能出现消退。Ding等发现,在没有KOA的成人中,通过MRI评估的患者在2年时间内有30%软骨缺损程度有所下降。对于伴有轻度KOA的老年患者,若同时存在软骨缺损,会加速骨关节炎的进展;反之,骨关节炎的持续发展也会进一步加重软骨损伤,最终导致病情进展为更严重的KOA。
位置 多项研究表明髌骨是膝关节软骨缺损中最常见的部位,其次是股骨内侧髁,然后是外侧髁和股骨滑车,而股骨内侧髁是软骨全层损伤最常见的部位。Ambra等研究表明,髌股关节软骨损伤比胫股关节更早进展为骨关节炎,因为髌股关节内本身过高的剪切力和压缩力在软骨损伤情况下会进一步增加,另外滑车不良和髌骨形态异常等危险因素可能导致软骨过早退变的风险加剧。研究表明,股骨内侧髁负重区比其他区域承受更大的应力,此处的软骨缺损患者更容易发展为严重的KOA。动物模型研究表明位于滑车的局灶性软骨缺损可缓慢引起髌股关节炎,并最终引起胫股关节内外间室退变;位于股骨内侧髁的局灶性软骨缺损则会引起更严重的KOA,但仅局限于内侧间室。
缺损深度 一项多中心研究发现,在KOA的发病过程中,部分和全层膝关节局灶性软骨缺损作用是一样的。另一项多中心研究显示,膝关节局灶性软骨缺损最常见于髌股关节,并且更易累及其他间室和软骨下骨,其次是股骨内侧髁。软骨下骨损伤严重程度已被确定为诊断早期KOA的重要参考指标,因此一旦损伤,高度提示早期骨关节炎的可能。原因可能是局灶性软骨缺陷一旦侵犯到软骨下骨造成骨缺损,在愈合过程中首先形成纤维蛋白凝块,随后形成纤维软骨基质,但是这种软骨排列紊乱,随着时间推移,生物力学变弱,随后可能发生退变。Everhart等认为,孤立性骨软骨损伤短期内不会增加KOA发生风险。但是Randsborg等认为,膝关节软骨下骨损伤不仅会引起临床症状,还会导致KOA的发生。
缺损面积 动物模型研究已经证实即使直径非常小的软骨缺损也会对周围软骨产生负面影响,导致病变呈指数级快速进展。Convery等进行了一项以矮种马为研究对象的研究,研究表明股骨髁负重区9mm以上的软骨缺损会导致对侧胫骨软骨和缺损周围的软骨发生退变。Katagiri等研究表明,位于大鼠滑车内0.9mm直径以下的软骨缺损可以自愈,而大于1.4mm直径时不仅无法自愈,还可能进展为KOA。Linden等通过临床研究表明,膝关节存在较大软骨缺损的患者KOA发病率比一般人群高得多,并且发病年龄比特发性骨关节炎大约早十年。Koh等研究表明,较大的软骨缺损与较小的软骨缺损相比,前者的临床预后更差。Guettler等研究表明,对于膝关节内10mm以上软骨缺损,在给予既定负荷的情况下,缺损周围的软骨将承受更大的应力,并导致其发生形变和退变。尽管生物力学、动物模型和临床模型研究均表明软骨缺损尺寸与软骨退变之间存在关联,但二者间的具体关联模式尚未得到明确界定。
下肢力线 下肢力线异常会导致关节面受力失衡,成为软骨缺损的“始动因素”,生物力学研究表明即使膝关节存在3°~5°的轻度内翻,内侧间室的应力会增加至膝关节总载荷的80%~90%。超过生理水平的高强度机械应力不仅可以导致软骨细胞凋亡和坏死,还可引起软骨基质的合成和分解受损,并最终使软骨缺损进一步加重。同样,软骨缺损本身会破坏关节面的完整性和光滑度,进一步加剧生物力学失衡,反作用于下肢力线,加剧其异常。软骨缺损与下肢力线异常相互促进、互为因果,形成不断恶化的循环,最终可能加速膝关节退变进程,增加KOA等严重病变的风险。
治疗方式对膝关节局灶性软骨缺损进展的影响
治疗可以延缓膝关节局灶性软骨缺损进一步退变的发生,但是不同治疗方式针对的适应证不同,预后也存在明显差异。软骨损伤清理术和微骨折术术后由于软骨缺乏再生能力,损伤区域通常被含I型胶原纤维的纤维软骨组织替代填充,其传导负荷的能力降低,手术后失败可能性增加,无法保证远期疗效。Kreuz等报道接受了滑车、髌骨和胫骨微骨折术的患者术后18~36个月国际软骨修复协会评分显著下降。据Solheim等报道,微骨折术后3年有效率低于60%,平均失败时间(接受关节置换)为4年。采用自体软骨细胞移植治疗单纯局灶性关节软骨缺损,整体失败率仅4%,临床疗效较好;但该方式存在局限,无法修复合并的软骨下骨损伤,且需体外培养软骨细胞与二次手术。Jungmann等对非手术治疗和自体软骨移植治疗的骨缺损患者进行随访,MRI显示自体软骨移植组软骨退变进展明显减缓;但自体软骨移植术的应用存在一定限制,具体包括:病变大小的制约、供区组织量有限、难以提供与损伤部位曲度完全匹配的关节面,以及可能导致供区损伤与发生相关并发症等。Nielsen等收集了142例初次接受同种异体骨软骨移植患者(共涉及149个膝关节)的临床资料,结果显示,75.2%的患者术后可恢复至术前运动水平,且移植术后5年、10年生存率分别达91%、89%。该术式不仅能显著延缓膝关节退变进程,还可避免供区取材的限制,因此近年来在临床中的应用愈发广泛。
膝关节局灶性软骨缺损和KOA是两种不同的疾病,在宏观和微观层面存在明显异质性,局灶性软骨缺损通常是孤立的损伤,周围区域软骨正常,未受损,但随着时间推移,病变会侵犯到邻近和深层软骨与组织。KOA是一种累及全关节的系统性疾病,可影响关节软骨、软骨下骨、滑膜、关节囊及关节周围的肌腱与肌肉,该疾病的发生与衰老、肥胖、软骨营养代谢异常、遗传因素、长期应力分布异常、关节过度负荷、不恰当运动及创伤史等多种危险因素相关。多项研究表明,当引起KOA的特定危险因素和局灶性软骨缺损相结合对软骨损伤的进展会产生重大影响,加速关节退变。并发半月板和前交叉韧带损伤的膝关节局灶性软骨缺损也会加快KOA的进展。因此,KOA可能是不同局部因素和全身因素影响的结果,未经治疗的膝关节局灶性软骨缺损是引起KOA的一个潜在危险因素。尽管已有多项研究表明膝关节局灶性软骨缺损可能导致KOA的发生与进展,但目前仍需开展更多设计严谨的长期随机对照研究,为二者的因果关系提供直接证据支持,这将为膝关节局灶性软骨缺损的临床治疗以及KOA的早期预防提供新的思路与方向。
来源：实用骨科杂志2025年9月第31卷第9期
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