作者：杨雨，郑欣宇，徐 丹，王 矾综述，贵州医科大学附属医院烧伤整形科

衰老是一直备受关注的全身性的问题，而皮肤衰老则是对于衰老这一现象最直观的体现，也是研究衰老机制最直接和首选的模型。除了与年龄相关的生理性皮肤老化外，研究发现，糖基化反应也会导致皮肤老化加快，并且该反应中生成的晚期糖基化终末产物（AGEs）是一种在外源性或内源性的作用下人体内形成的复杂化合物。并被多种细胞受体识别触发与炎症和氧化应激相关的信号通路，产生一系列病理级联反应对皮肤的动态平衡产生强烈的影响[1-2] 。因此，本文就AGEs导致皮肤糖基化引起皮肤衰老的机制及相关影响予以综述。

1  晚期糖基化终末产物

AGEs是在非酶促条件下还原糖（如葡萄糖）的羰基与大分子物质（如氨基酸、蛋白质和核酸）的氨基相结合生成的一种不可逆物质[3] ，此过程也称为糖基化反应或美拉德反应。AGEs在外源性（如食物、烟草及紫外线照射）和内源性（如高血糖状态、年龄及蛋白质性质）的影响下会加速生成[4] 。相关研究证明，随着年龄的增长AGEs在人类和动物的血清或组织中不断积聚[5] ，大量累积的AGEs会使皮肤呈现出色素沉着、弹性下降以及皱纹加深等多种问题，这些问题会对皮肤衰老造成一定影响。因此，减少AGEs生成是解决糖基化反应对皮肤造成危害的措施之一。

2  糖基化促进皮肤衰老的作用机制

2.1 AGES通过非受体途径诱导皮肤衰老：在分子水平上，衰老的一个显著特征就是非酶修饰蛋白的逐渐积累[6] 。

AGEs可通过非受体途径捕获和交联大分子物质（如胶原蛋白）从而改变其功能。胶原蛋白是人体含量最丰富的蛋白质，主要分布于皮肤中，它作为皮肤真皮层接收养分的通道，起到维持皮肤弹性和保护皮肤的作用。此外，胶原蛋白中存在大量氨基酸，更容易发生蛋白糖基化，并形成交联蛋白[7] 。同时，交联蛋白还可与正常蛋白相结合形成糖蛋白折叠态，又被称为AGEs聚集体。AGEs聚集体可使原有弹性蛋白或弹性组织变硬[8] 。Verzijl N等[9] 实验发现AGEs可通过分子间交联导致胶原蛋白的硬度及韧度等物理性质改变，诱导胶原蛋白发生交联从而导致皮肤衰老。随后，Pageon H[ 10] 通过实验发现体外重建皮肤的三维胶原蛋白，在糖基化胶原蛋白作用下使其收缩幅度显著下降，进一步证实了AGEs可修饰胶原蛋白使胶原纤维僵硬。一系列实验表明[11] ，AGEs可使胶原蛋白结构发生改变，最终使皮肤弹性下降。并且根据最新研究发现，AGEs除了影响胶原蛋白的交联性能和其密度之间的关系以外，还会增加胶原蛋白损失[12] 。AGEs对皮肤胶原蛋白的影响主要在以下几个方面：①AGEs的大量蓄积与胶原蛋白交联形成糖蛋白折叠态不易被降解，并且胶原蛋白结构发生异常改变；②胶原蛋白侧链与AGEs的结合可引起蛋白质电荷改变，影响胶原纤维与其周围细胞和基质间的相互作用；③糖基化胶原蛋白对基质金属蛋白酶的降解有很强的抵抗力，进一步抑制了胶原蛋白的代谢过程。最终胶原蛋白的弹力下降导致皮肤的弹性下降及皱纹出现，引起皮肤衰老。

2.2 AGEs通过受体途径促进皮肤衰老：AGEs不仅通过非受体途径使胶原蛋白交联影响皮肤组织，还与其受体RAGE相结合并激活AGEs-RAGE通路产生一系列病理生理级联反应。与AGEs具有亲和力的受体包括糖基化终产物受体（Receptor for advanced glycation end products， RAGE）、葡萄糖衍生的AGEs及清道夫受体等[13] ，但其与RAGE最具亲和力。RAGE是一种免疫球蛋白超家族多配体，其显著特征之一是能够结合广泛的配体。在稳态条件下，RAGE在细胞内表达较不明显[14] 。然而，它在细胞激活(应激或炎症）时表达明显增高，并呈现与AGEs增加有关的趋势[15] 。根据相关研究表明，AGEs-RAGE通路启动细胞内NADPH氧化酶升高氧化应激，抑制转录因子活性，进而导致活性氧的大量产生，并且会引发如MAPK/ERK、TGF-β、JNK、PI3K-AKT、p38丝裂原活化蛋白激酶及细胞外调节蛋白激酶1/2等信号转导通路的反应[16] 。进一步激活关键的炎症反应核转录因子（NF-κB）信号通路，从而导致多种细胞因子、趋化因子和其他促炎分子的上调，形成正反馈。最终导致细胞凋亡[17-18] ，对细胞的功能和代谢会产生直接影响。并且在人体中，RAGE在皮肤成纤维细胞中表达水平最高[19] ，激活AGEs-RAGE通路的发生可启动氧化反应和炎症反应，最终导致成纤维细胞凋亡及富含胶原蛋白的皮肤组织损伤，从而导致皮肤衰老。因此，延缓皮肤成纤维细胞的凋亡是目前各个科研领域的研究热点[20] ，通过干预或减少氧化反应和炎症因子的产生

可以降低AGEs的含量，从而达到抗皮肤衰老的目的[21-22] ， 这一系列研究可为皮肤抗衰老治疗提供新的思路。

3  糖基化对皮肤结构衰老的影响

皮肤作为人体最大的器官之一，能够直接与外界环境接触，它是最能反映人体衰老的浅表器官。皮肤由表皮、真皮和皮下组织三个层面所构成。随着时间的推移，大量的AGEs可在体内积聚引起一系列糖基化反应发生。

3.1 糖基化对表皮的影响：AGEs导致皮肤屏障功能受损，表皮是皮肤的最外层，具有限制水分流失以及防止病原体侵入的作用[23] ，并为人体提供天然的屏障。角质形成细胞是人表皮的主要细胞，在皮肤的功能中起着重要作用。增殖后迅速分化为角质层、颗粒层、棘层和基底层。Lee KH等[24] 的研究表明糖基化导致表皮结构蛋白(聚丝蛋白，转谷氨酰胺酶-1)的功能受到影响，从而使皮肤屏障受损。研究发现，角质形成细胞在糖基化后的三维皮肤模型显示，在AGEs的影响下，表皮细胞基底层的α1整合素和β6整合素过表达[25-26] ，导致角质形成细胞分层紊乱，胞浆空泡化，角质层变薄。Lee EJ等[27] 的研究表明，在紫外线照射下，角质形成细胞与RAGE受体结合通过ERK和CREB信号通路增加MITF表达和酪氨酸酶活性，促进黑素细胞中黑色素的产生。AGEs大量积聚会影响表皮角质形成细胞及其外基质等生物学功能。这种影响可以推测出在糖尿病患者的皮肤组织中可能发生相关病理改变，如皮肤易受损或创面愈合困难等问题[28-29] 。由此可见，AGEs会导致表皮角质形成细胞凋亡和迁移能力改变，使得角质层变得脆弱且容易受损。我们越来越重视角质层衰老在皮肤老化过程中所起到的作用，因为它对于保水、保湿、修复皮肤屏障以及促进某些皮肤疾病形成等方面都具有非常重要的调节作用。了解AGEs对表皮角质形成细胞造成的损害可以帮助我们预防一系列与之相关的危害问题，并减少干燥及屏障受损等与之相关联出现的各类皮肤问题。同时这些问题也是日常抵御皮肤衰老过程中经常遭遇到的挑战。

3.2 糖基化对真皮的影响：真皮层是构成皮肤的重要层次，真皮层内含有大量的成纤维细胞，是构成真皮层最主要的细胞，同时也是结缔组织中最常见的细胞。成纤维细胞不仅能产生大量的胶原蛋白及弹性纤维，而且还是维持皮肤年轻态的决定因素及皮肤结构稳定的重要组成部分。皮肤的老化首先表现为细胞的老化。随着年龄的增长，皮肤成纤维细胞的增殖和活力降低，导致皮肤真皮层弹性蛋白纤维、胶原纤维、网状纤维和细胞外基质的分泌减少[30] 。研究表明，AGEs在人体内产生后会积累，并通过调控基因表达，破坏蛋白结构，结合RAGE受体介导一系列信号通路，影响皮肤相关细胞的凋亡和分化从而破坏皮肤组织。除此以外，AGEs还可诱导成纤维细胞衰老，降解细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)[ 31] 、降低基质金属蛋白酶活性以及降低透明质酸合成等。ECM是一个复杂的非细胞网络，主要由成纤维细胞产生，包括蛋白多糖、透明质酸、黏附糖蛋白(纤维连接蛋白和层黏连蛋白)、纤维蛋白(胶原蛋白和弹性蛋白)以及生长因子和细胞因子[32] ,它们为皮肤提供机械强度和弹性。通过Okano Y等[33] 的皮肤模型证实，在糖基化作用下，MMP-1和ECM合成(胶原蛋白、弹性蛋白等)减少，并且透明质酸可随着AGEs的增加而降低。Lohwasser C等[34] 的结果也证实了AGEs改变成纤维细胞ECM相关基因的表达。从分子水平来说有足够的证据表明，在糖基化的影响下[35] ，皮肤屏障被破坏使其不能维持保护功能从而导致皮肤弹性降低、皱纹以及干燥等皮肤老化表现。

4  小结

通过研究糖基化对皮肤衰老的作用机制，可用于开发天然抗糖基化产品以阻止AGEs产生和清除体内堆积的AGEs，这可能对抗皮肤衰老提供一种新的研究方向和思路。对于糖基化与皮肤衰老的联系尚未有明确结论，但已取得了相当有意义的研究进展。目前，糖基化对皮肤衰老的作用影响得到了重视，特别是糖基化对皮肤自然衰老的影响已倍受关注。随着人们对皮肤衰老机理与糖基化的研究越来越深入，这也给抗皮肤衰老药物的研发提供了一种新的思路。

参考文献略。

来源：中国美容医学2025年10月第34卷第10期 

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