作者：苏昊，冯凤芝等，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，国家妇产疾病临床医学研究中心

滋养层细胞表面抗原２（Ｔｒｏｐ－２）最初于１９８１年在滋养细胞及胎儿组织中被首次发现，其在正常上皮性组织中几乎不表达，而在多种恶性实体肿瘤中过表达［１］ 。研究表明，Ｔｒｏｐ－２通过多种信号通路在肿瘤的发生、侵袭转移及治疗耐药等过程中发挥着关键作用［２］ 。在常见妇科恶性肿瘤（卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌）中，Ｔｒｏｐ－２被证实广泛过表达，且其表达水平与肿瘤病理类型、生存预后及各类临床病理因素等密切相关［３］ 。由于其在肿瘤组织中的特异性高表达特点，Ｔｒｏｐ－２已成为抗肿瘤药物研发的理想靶点。基于此，以抗体偶联药物（ＡＤＣｓ）为主的各种Ｔｒｏｐ－２靶向疗法迅速发展，正在改变Ｔｒｏｐ－２阳性肿瘤患者的治疗格局，尤其为晚期、复发性妇科恶性肿瘤患者带来了新的治疗希望。本文从Ｔｒｏｐ－２的分子结构与功能、在常见妇科恶性肿瘤中的表达特征及临床意义进行综述，并重点阐述了靶向Ｔｒｏｐ－２的抗体偶联药物在妇科肿瘤治疗中的最新研究进展，旨在促进对这一新兴治疗靶点的认识和应用，为克服妇科恶性肿瘤治疗耐药性和改善患者生存状况提供新的思路。

一、Ｔｒｏｐ－２的基本结构

Ｔｒｏｐ－２是由位于染色体１ｐ３２．１的肿瘤相关钙信号传感器２（ＴＡＣＳＴＤ２）基因编码的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白。Ｔｒｏｐ－２由３２３个氨基酸组成，分子量约为３６ｋＤａ，其三级结构包括疏水性引导肽、胞外结构域、一个跨膜结构域及细胞质尾部［１］ 。Ｔｒｏｐ－２的细胞外区域为含有４个Ｎ－连锁糖基化位点的表皮生长因子样重复序列，内有一个富含半胱氨酸的结构域、一个甲状腺球蛋白Ⅰ型结构域及一个缺乏半胱氨酸的结构域，胞质尾的结构与序列与ＨＩＫＥ结构域同源，包含一个可被蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）磷酸化的丝氨酸位点（Ｓ３０３）和磷脂酰肌醇４，５－二磷酸（ＰＩＰ２）结合位点［２］ 。

二、Ｔｒｏｐ－２的功能及相关信号通路

Ｔｒｏｐ－２的信号通路主要与其胞内结构域相关。Ｔｒｏｐ－２胞质尾的Ｓ３０３在ＰＫＣ的作用下被磷酸化，进而引起ＰＩＰ２水解生成三磷酸肌醇（ＩＰ３）和二酰甘油（ＤＡＧ），ＩＰ３与内质网表面的ＩＰ３受体结合，促进内质网内Ｃａ２＋ 的释放，导致磷酸化细胞外调节蛋白激酶１／２（ＥＲＫ１／２）水平升高［４］ 。此外，Ｔｒｏｐ－２还可以激活磷脂酰肌醇３－激酶／蛋白激酶Ｂ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）通路，参与肿瘤生长、转移及血管生成等过程［５－６］ 。

受控膜内蛋白水解过程也参与Ｔｒｏｐ－２的胞内信号传导。在肿瘤坏死因子α转化酶（ＴＡＣＥ）的作用下，Ｔｒｏｐ－２被切割为胞外结构域及胞内结构域，游离的胞内结构域在γ－分泌酶的作用下，与β－连环蛋白（β－ｃａｔｅｎｉｎ）结合并共定位于细胞核，调控下游基因表达，从而影响细胞自我更新、增殖及组织增生［７］ 。在卵巢癌及子宫内膜癌中，Ｔｒｏｐ－２可通过激活Ａｋｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，促进卵巢癌细胞增殖和转移，并通过调控凋亡相关基因Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ平衡影响细胞凋亡［８－９］ 。过表达的Ｔｒｏｐ－２还可以通过激活ＥＲＫ１／２信号通路促进宫颈癌的发展［１０］ 。

此外，近年来研究发现Ｔｒｏｐ－２作为细胞紧密连接及细胞间黏附相关蛋白，可通过形成机械屏障阻止免疫细胞在肿瘤组织内的浸润，进而影响机体抗肿瘤免疫应答及免疫检查点抑制剂（ＩＣＩｓ）疗效［１１－１２］ 。基于癌症基因组图谱（ＴＣＧＡ）的泛癌分析提示多种上皮性肿瘤免疫微环境内浸润免疫细胞的构成与Ｔｒｏｐ－２基因表达水平相关，且Ｔｒｏｐ－２基因与多种免疫相关基因有相互作用［１３］ 。此外，肺癌细胞表面的Ｔｒｏｐ－２蛋白可能通过诱导ＣＤ８＋Ｔ细胞凋亡从而影响Ｔ细胞的杀伤功能［１４］ 。在宫颈癌中，ＣＤ３＋和ＣＤ８＋ 肿瘤浸润淋巴细胞在Ｔｒｏｐ－２阳性肿瘤组织中更常见，Ｔｒｏｐ－２的免疫组化评分与ＣＤ３、ＣＤ８及程序性死亡因子配体１（ＰＤ－Ｌ１）等免疫标记阳性表达呈正相关［１５］ 。这提示Ｔｒｏｐ－２与肿瘤免疫微环境的调控以及肿瘤免疫治疗应答反应有密切关系。

三、Ｔｒｏｐ－２在妇科恶性肿瘤中的表达情况及临床意义

研究发现Ｔｒｏｐ－２在大多数实体上皮性肿瘤中过度表达，高表达的Ｔｒｏｐ－２可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移等过程，与肿瘤患者生存时间缩短、预后不良密切相关。然而，目前尚无Ｔｒｏｐ－２基因突变是否与肿瘤发生发展有关的系统性研究［１６］ 。

在常见妇科恶性肿瘤中，卵巢癌及宫颈癌Ｔｒｏｐ－２总体阳性表达率＞８０％，子宫内膜癌Ｔｒｏｐ－２总体阳性表达率＞９０％，同一瘤种不同病理类型的Ｔｒｏｐ－２表达水平有显著差异［１７］ ，Ｔｒｏｐ－２表达的异质性可能能够反映肿瘤分型的多样性，这对制定个体化治疗策略具有重要指导意义。在卵巢癌中，高级别浆液性癌及内膜样癌的Ｔｒｏｐ－２阳性表达率约为７０％～８０％，而透明细胞癌和黏液性癌Ｔｒｏｐ－２阳性表达率约为４０％～５０％［１８］ ，这种病理亚型特异性表达模式提示Ｔｒｏｐ－２在卵巢癌侵袭性表型形成中扮演重要角色。深入的机制研究揭示，Ｔｒｏｐ－２高表达的卵巢癌细胞通过复杂的肿瘤－基质交互网络，与肿瘤微环境中的成纤维细胞及内皮细胞建立双向通讯，重塑细胞外基质组成并激活ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ等耐药通路，最终导致肿瘤对铂类化疗药物敏感性显著降低［１９］ 。在宫颈癌中，鳞状细胞癌的Ｔｒｏｐ－２阳性表达率明显高于腺癌、腺鳞癌及神经内分泌癌等非鳞癌类型（６５％ｖｓ．１％～２５％）［１５］ 。值得注意的是，在人乳头瘤病毒（ＨＰＶ）感染诱发的宫颈上皮细胞癌变过程中，Ｔｒｏｐ－２表达水平随病变程度加重而呈梯度上升，从正常上皮、低级别鳞状上皮内病变，至高级别鳞状上皮内病变及浸润性癌，表明ＨＰＶ相关致癌蛋白可能直接或间接调控Ｔｒｏｐ－２基因转录和表达，参与宫颈癌的发生发展［２０］ 。在子宫内膜癌中，内膜样癌Ｔｒｏｐ－２阳性表达率＞９０％，其中中低分化癌的Ｔｒｏｐ－２阳性表达率显著高于高分化癌（６４％ｖｓ．３８％），而浆液性癌的Ｔｒｏｐ－２阳性表达率约为６５％［２１－２２］ 。同样地，在子宫内膜从单纯性增生到复杂性增生、不典型增生，直至最终发展为子宫内膜癌的病变过程中，Ｔｒｏｐ－２表达水平呈现出与病变程度显著正相关的梯度增长模式，其表达强度和阳性率随着病变恶性潜能的增加而逐步提高［２３］ ，这为子宫内膜癌早期诊断和分子病理分型提供了重要的生物标志物依据。

Ｔｒｏｐ－２的表达水平与卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌预后及多种临床病理因素密切相关。高表达水平的Ｔｒｏｐ－２是卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌的不良无进展生存期（ＰＦＳ）及总生存期（ＯＳ）的独立危险因素，可作为预后评估的重要分子指标。在卵巢癌中，高表达水平的Ｔｒｏｐ－２与患者晚期肿瘤分期、腹水形成和淋巴结转移有关［２４］ ；在宫颈癌中，高表达水平的Ｔｒｏｐ－２与晚期肿瘤分期、深层宫颈间质浸润及淋巴结转移等侵袭性临床特征显著关联［２５］ ；子宫内膜癌的组织学分级、肌层浸润深度及宫颈受累与Ｔｒｏｐ－２表达水平显著正相关［２１］ 。

四、靶向Ｔｒｏｐ－２的抗体偶联药物在妇科恶性肿瘤中的应用进展

目前靶向Ｔｒｏｐ－２的在研药物主要为抗体偶联药物，多款药物已获批上市，并正在逐步扩展包括卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌在内的多瘤种适应证。以下将对目前３款主流ＡＤＣｓ在妇科恶性肿瘤中的应用进展进行详述。

１．戈沙妥珠单抗（ＳＧ）：ＳＧ由靶向Ｔｒｏｐ－２的人源化ＩｇＧ１κ单克隆抗体ｈＲＳ７、ｐＨ敏感连接体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康活性代谢产物ＳＮ－３８组成［２６］ 。临床前研究发现，表达Ｔｒｏｐ－２的卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌细胞系对ｈＲＳ７高度敏感，ｈＲＳ７可介导抗体依赖的细胞毒作用［２７－２９］ 。ｈＲＳ７ 结合肿瘤细胞表面的Ｔｒｏｐ－２后会触发ＳＧ被细胞内化，连接体随之水解并释放ＳＮ－３８，引起ＤＮＡ损伤并最终导致细胞凋亡，抑制肿瘤生长。此外，ＳＧ的连接体在酸性环境下还可以在肿瘤细胞周围被水解从而释放ＳＮ－３８，通过“旁观者效应”杀伤周围肿瘤细胞。

Ⅰ／Ⅱ期篮式试验ＩＭＭＵ－１３２－０１（ＮＣＴ０１６３１５５２）率先探索了ＳＧ治疗晚期实体上皮性肿瘤的疗效及安全性，该初步研究共纳入２７例妇科肿瘤患者（１８例子宫内膜癌，８例卵巢癌及１例宫颈癌），其中子宫内膜癌队列的客观反应率（ＯＲＲ）为２２．２％，卵巢癌及宫颈癌队列分别有２位及１位患者取得疾病稳定［２２］ 。Ⅱ期研究ＴＲＯＰｉＣＳ－０３（ＮＣＴ０３９６４７２７）共纳入４１例子宫内膜癌患者接受ＳＧ单药治疗，ＯＲＲ为２７％，临床获益率（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定≥６个月）为４２％，中位ＰＦＳ为５．０个月，中位ＯＳ为１５．０个月［３０］ 。

基于以上结果，研究者发起了一项Ⅱ期临床试验（ＮＣＴ０４２５１４１６），纳入Ｔｒｏｐ－２过表达的复发子宫内膜癌患者，２０２３年美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）会议报道该研究的初步结果显示ＯＲＲ为３５％，临床获益率为３９％［２２］ 。在宫颈癌领域，ＥＶＥＲ－１３２－００３（ＮＣＴ０５１１９９０７）Ⅱ期研究纳入复发／转移宫颈癌患者接受ＳＧ单药治疗，２０２４年美国妇科肿瘤学会（ＳＧＯ）会议上汇报了该研究的中期结果，在已纳入的１８例患者中，ＳＧ单药的ＯＲＲ可达５０％，中位缓解持续时间为９．２个月，中位ＰＦＳ为８．１个月，展现良好的抗肿瘤活性，且临床获益可持续［３１］ 。目前，一项ＳＧ单药治疗铂耐药复发卵巢癌的Ⅱ期临床研究（ＮＣＴ０６０２８９３２）正在进行中。

２．Ｄａｔｏｐｏｔａｍａｂ　ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（Ｄａｔｏ－ＤＸｄ，ＤＳ－１０６２）： Ｄａｔｏ－ＤＸｄ由靶向Ｔｒｏｐ－２的人源化ＩｇＧ１单克隆抗体、连接体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂依喜替康衍生物ＤＸｄ组成。与ＳＧ的连接体不同，ＤＳ－１０６２的连接体基于四肽构建，减少了半胱氨酸残基的暴露，只能被溶酶体酶酶切，这在一定程度上克服了药物早期释放的问题［３２］ 。药物被表达Ｔｒｏｐ－２的肿瘤细胞内化后转运至溶酶体，最终释放载荷。高表达Ｔｒｏｐ－２的上皮性卵巢癌细胞系对Ｄａｔｏ－ＤＸｄ高度敏感，药物可诱导强烈的抗体依赖细胞毒作用，诱导细胞凋亡［３３］ 。

ＴＲＯＰＩＯＮ－ＰａｎＴｕｍｏｒ０３（ＮＣＴ０５４８９２１１）是一项研究Ｄａｔｏ－ＤＸｄ单药及联合其他抗肿瘤疗法在晚期实体肿瘤中的疗效及安全性的Ⅱ期临床试验，研究共分别纳入了３５例及４０例复发／难治卵巢癌及子宫内膜癌患者接受Ｄａｔｏ－ＤＸｄ单药治疗，于２０２４年欧洲肿瘤医学协会（ＥＳＭＯ）会议上报道：在卵巢癌队列中，总体人群ＯＲＲ为４２．９％，中位缓解持续时间为５．７个月，中位ＰＦＳ为５．６个月，其中铂敏感患者ＯＲＲ为６６．７％、铂耐药患者ＯＲＲ为３４．６％；在子宫内膜癌队列中，ＯＲＲ为２７．５％，中位缓解持续时间为１６．４个月，中位ＰＦＳ为６．３个月；而且药物的安全性可控，极少因治疗相关不良反应引起剂量调整或停药［３４］ 。联合用药方面，目前一项评估Ｄａｔｏ－ＤＸｄ联合选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（ＰＡＲＰ）抑制剂ＡＺＤ９５７４治疗实体肿瘤（包括子宫内膜癌）的Ⅰ／Ⅱ期临床试验（ＮＣＴ０５４１７５９４）正在进行中。

３．芦康沙妥珠单抗（ＳＫＢ－２６４）：ＳＫＢ－２６４是由四川科伦药业股份有限公司研发的新型Ｔｒｏｐ－２抗体偶联药物，由靶向Ｔｒｏｐ－２的人源化ＩｇＧ１κ单克隆抗体ｈＲＳ７、连接体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂贝洛替康衍生物组成。

２０２４年ＥＳＭＯ会议上报道了ＳＫＢ－２６４单药治疗晚期卵巢癌及子宫内膜癌的研究数据（剂量递增／剂量扩展Ⅰ／Ⅱ期临床试验，ＮＣＴ０４１５２４９９）：在卵巢癌队列中共纳入４０例患者，所有患者均接受过≥２线治疗且８７．５％的患者对铂类药物耐药，队列整体ＯＲＲ为４０％，疾病控制率为７５％，中位ＰＦＳ为６．０个月，中位ＯＳ为１６．５个月；子宫内膜癌队列共纳入４４例晚期患者，５２．３％的患者既往接受过≥２线治疗，队列整体ＯＲＲ为３４．１％，疾病控制率为７５％，中位ＰＦＳ为５．７个月；亚组分析显示药物应答率与Ｔｒｏｐ－２表达水平呈正相关，在Ｔｒｏｐ－２高表达（免疫组化评分＞２００）患者中，卵巢癌队列及子宫内膜癌队列的ＯＲＲ分别为６１．５％和４１．７％［３５］ 。

此外，在该次会议上同时报道了ＳＫＢ－２６４联合帕博利珠单抗治疗复发／转移宫颈癌的临床试验（ＮＣＴ０５６４２７８０），研究共纳入３８例患者，其中７６．３％病理类型为鳞癌、４７．４％既往接受过２线治疗、４２．１％既往接受过ＰＤ－１抑制剂治疗、５２．６％既往接受过贝伐珠单抗血管靶向治疗，研究结果显示

ＳＫＢ－２６４联合帕博利珠单抗治疗既往接受含铂化疗、抗血管及免疫治疗失败的难治宫颈癌患者的疗效良好，且未显示出新的安全性问题［３６］ 。目前，一项评估ＳＫＢ－２６４单药治疗对比医生选择的治疗用于既往接受过含铂化疗及免疫治疗的晚期子宫内膜癌有效性及安全性的Ⅲ期临床试验（ＮＣＴ０６１３２９５８）正在进行中。

五、Ｔｒｏｐ－２靶向治疗的现存问题及未来方向

尽管以ＡＤＣｓ为主的Ｔｒｏｐ－２靶向治疗正在逐渐改变妇科恶性肿瘤的治疗模式，但目前相关药物研发进程中所面临的极具挑战性的障碍是耐药问题。ＡＤＣｓ的耐药可能与抗原－抗体相互作用、药物内化、载荷释放及载荷作用机制等多个过程有关，肿瘤细胞和肿瘤微环境的异质性同样可能会影响ＡＤＣｓ的疗效。此外，近期研究发现拓扑异构酶Ⅰ（ＴＯＰ１）及ＴＡＣＳＴＤ２基因突变所引起的载荷敏感性及靶蛋白膜定位的变化可能是ＳＧ耐药的机制之一［２２］ 。目前，包括Ｔｒｏｐ－２表达水平、Ｓｃｈｌａｆｅｎ家族成员１１（ＳＬＦＮ１１）基因表达水平及同源重组缺陷等多种生物标志物在临床前研究中被证明与Ｔｒｏｐ－２ＡＤＣｓ及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的疗效相关，但这些标志物尚未在临床队列中得到验证［３７］ 。因此，针对药物结构的优化设计（例如抗体、连接体和载荷的连接方式、连接体及载荷种类的选择）、耐药机制的探索以及生物标志物的开发是相关研究的未来方向及重点。

临床应用方面，目前多数妇科肿瘤相关研究均着眼于靶向Ｔｒｏｐ－２药物（以ＡＤＣｓ为主）的单药治疗，但在其他实体肿瘤领域（例如三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌），目前已开始探索不同机制的多药联合疗法的可能性，其中以ＩＣＩｓ及ＰＡＲＰ抑制剂为主。尽管ＩＣＩｓ彻底改变了初治／复发子宫内膜癌及宫颈癌的治疗模式，但临床中仍有一小部分患者会对其产生原发或继发耐药［３８］ ，这部分患者目前的治疗手段十分有限且疗效欠佳，此外，卵巢癌作为一种免疫荒漠型肿瘤，既往研究证明其对ＩＣＩｓ单药反应率不足１０％［３９］ ，如何增强肿瘤对ＩＣＩｓ的反应性，同样也是妇科肿瘤医生当前面临的难题。ＡＤＣｓ可通过杀伤肿瘤细胞增加新抗原负荷，增强ＩＣＩｓ的疗效，Ｃｈｕｎｇ等［４０］ 研究发现ＳＧ的载荷ＳＮ－３８可通过激活叉头样蛋白Ｏ３（ＦＯＸＯ３），抑制癌基因ｃ－ｍｙｃ及信号转导和转录激活因子３（ＳＴＡＴ３），促使ＮＫ细胞及ＣＤ８＋Ｔ细胞向肿瘤微环境内浸润，从而增强ＩＣＩｓ的抗肿瘤作用。同时，前文提及Ｔｒｏｐ－２本身作为一种机械屏障分子可以调控免疫细胞在肿瘤微环境内浸润，因此联合Ｔｒｏｐ－２靶向治疗可能会增强ＩＣＩｓ的疗效。

此外，以卵巢癌为代表的妇科恶性肿瘤常会发生同源重组缺陷／乳腺癌易感基因（ＢＲＣＡ）基因突变，目前多数在研的Ｔｒｏｐ－２ＡＤＣｓ的载荷均为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可抑制ＤＮＡ损伤修复通路，与ＰＡＲＰ抑制剂联合用药可通过双重同源致死机制发挥抗肿瘤作用［４１］ 。

六、结语及展望

综上所述，Ｔｒｏｐ－２在卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌中广泛过表达，其表达水平与患者病理类型、肿瘤分期及生存预后等临床因素密切相关，并通过多种信号通路影响肿瘤发生、发展过程，同时参与肿瘤微环境内浸润免疫细胞的调控，是复发／难治妇科恶性肿瘤可及且有前途的治疗靶点。多种靶向Ｔｒｏｐ－２抗体偶联药物相关临床试验的开展正在逐步改变复发／难治妇科恶性肿瘤的治疗格局，有望显著改善患者预后。但目前也存在以抗体偶联药物为主的耐药问题，因此也需要对耐药机制及生物标志物开发展开深入研究，同时为使患者治疗获益最大化，也应在临床应用中进一步探索多靶点联合用药策略。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志２０２５年９月第３４卷第９期

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)