作者：俞旸，王奕，潘乙怀，温州医科大学附属口腔医院

牙周疾病（包括牙龈炎和牙周炎）的本质是菌群-宿主互作失衡所致的慢性免疫炎症性疾病。菌斑生物膜失调可作为疾病的始动因素，而宿主过度或失调的免疫炎症反应则是介导牙槽骨吸收及结缔组织降解等进行性破坏的主要机制。此外，牙周炎作为“慢性炎症窗口”，可通过“口腔-全身轴”增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和糖尿病等各类系统性疾病风险。

大规模随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）已证实，规范化的牙周干预可显著降低系统性炎症标志物水平［如C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-6等］，并改善血管内皮功能及血糖代谢稳态。然而，现有RCT结果存在异质性（如干预时机、菌斑控制依从性差异），且多数研究缺乏长期随访数据，导致因果推断的可靠性存疑。

此外，尽管RCT是因果推断的“金标准”，但其在牙周疾病研究中面临伦理与实践双重困境，如无法随机分配遗传易感性、吸烟等关键暴露因素。当RCT不可行时，观察性研究通常成为主要证据来源，但此类研究易受社会经济地位、共病负担等混杂因素影响，且难以避免因全身炎症加剧而出现反向因果。例如，肥胖与牙周炎的高相关性可能源于共同遗传背景或混杂生活方式，而非直接因果关系。因此，在牙周疾病研究中亟需引入具有因果推断效力的工具变量方法，以突破传统研究范式的局限。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）通过将遗传变异作为暴露的工具变量（instrumental variable，IV），模拟“自然随机试验”。利用“工具变量-结局”效应模拟“暴露-结局”的因果关联，为因果推断提供新范式。其核心优势在于：①基因型在配子形成时随机分配，可规避出生后环境混杂；②基因型终身固定，避免暴露测量误差与反向因果偏倚；③基于大样本全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）数据，可实现低成本、高效能的因果检验。因此，高质量MR结果不仅可用于验证观察性研究中的因果假说，还能帮助筛选优先开展RCT验证的干预靶点，有助于优化研究资源配置。

要确保MR推断的有效性，需严格满足以下假设。①强相关性：遗传变异与目标暴露（如肥胖、炎症因子）存在强关联（通常要求统计量F > 10）；②独立性：遗传变异与潜在混杂因素（如吸烟、糖尿病）无直接关联；③排他性限制：遗传变异仅通过目标暴露影响结局，排除水平多效性（即基因多效性不依赖暴露途径）。随着GWAS揭示大量牙周炎相关单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）及公共遗传数据库（如UK Biobank）的开放，MR已逐步应用于牙周病风险因素分析、致病机制探索及跨疾病关联研究。本文就MR在牙周领域的应用进展与所面临的挑战做一综述。

1. 孟德尔随机化在牙周病学因果关联研究中的应用

1. 1 肥胖与牙周炎 

Shungin 等单样本MR 研究未发现肥胖与牙周炎存在因果关联，但置信区间（confidence interval，CI）较宽，提示其统计效能不足。随着双样本MR方法的普及，本团队基于非重叠GWAS汇总数据发现，基因预测的体重指数（body mass index，BMI）和腰围（waist circumference，WC）均与牙周炎风险呈显著正相关；逆方差加权法（inverse-variance weighting，IVW）分析显示，BMI和WC每增加一个标准差，患牙周炎的风险分别增加11.5%（OR = 1.115，95%CI：1.064 ~1.169，P < 0.001）和11.7%（OR = 1.117，95%CI：1.052 ~ 1.185，P < 0.001）。

Li 等采用IVW进一步证实，体脂百分比升高同样增加牙周炎风险，体脂率每增加一个标准差，患牙周炎的风险增加29%（OR = 1.19，95%CI：1.12 ~ 1.49，P < 0.01）。Jepsen等基于5篇相关流行病学综述总结后发现，所有综述均指向牙周炎与肥胖间存在正向关联。MR分析结果与流行病学调查结果一致，提示临床需加强肥胖患者的牙周健康管理，并对肥胖或存在潜在肥胖风险的患者及时开展牙周健康管理宣教。

1. 2 血糖特征与牙周炎 

牙周炎与糖尿病存在双向交互作用。观察性研究提示，糖尿病患者较高的炎症标志物水平可能加剧牙周破坏，而牙周炎可能导致β细胞功能降低、血脂水平异常和氧化应激水平升高，以及炎症标志物［如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、CRP和氧化应激介质］水平升高，从而影响糖尿病患者的血糖控制。然而，牙周治疗对血糖的影响尚无明确结论。

本团队采用IVW通过MR研究验证了高血糖与牙周炎之间的因果效应，空腹血糖（fasting glucose）水平与牙周炎显著相关（OR = 1.119，95%CI：1.045 ~ 1.197，P < 0.01）。虽然IVW 分析显示2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）与牙周炎存在关联，但多元MR分析结果却提示T2D易感性与牙周炎无明显关联，这可能是由于T2D相关位点的异质性或T2D与牙周炎的因果影响源于高血糖而非胰岛素抵抗、β细胞功能异常。

同时，糖化血红蛋白水平（hemoglobin A1c，HbA1c）与牙周炎在IVW分析中无明显因果关联，这可能是由于遗传工具的统计效能不足；HbA1c的遗传工具仅能解释2.3% 的表型变异，低于空腹血糖所能解释的3.2%。另外，反向MR分析显示，牙周炎的遗传易感性与空腹血糖、胰岛素抵抗及T2D均无直接因果关联，这可能是由于所选工具变量较弱或GWAS数据库所统计的人群受限。

1. 3 CVD与牙周炎 

尽管RCT证实牙周治疗可改善动脉粥样硬化标志物（如CRP、内皮功能标志物）水平，但牙周炎与CVD 的因果关系仍存在争议。目前至少3 项MR 研究探索了牙周炎与CVD的因果关系，虽然均未发现牙周炎与卒中、冠心病及心衰等CVD存在因果关系，但均强调需关注CVD与牙周炎的共同风险因素（如炎症、肥胖、糖尿病等）。

值得注意的是，Czesnikiewicz-Guzik 等MR 研究揭示牙周炎与收缩压和脉压（收缩压与舒张压之差）间存在显著的因果关联，而与舒张压间的关联效应有待进一步研究［采用IVW分析，收缩压效应值（β）= 0.177，标准误（SE）=0.072，P < 0.05；舒张压β = 0.069，SE = 0.041，P =0.093；脉压β = 0.110，SE = 0.049，P < 0.05］。

另外，Chen等采用IVW对血清脂质与牙周炎的双向MR研究表明，血清高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）与牙周炎存在正相关（OR =0.91，95%CI：0.82 ~ 0.99，P < 0.05），但暂未发现其他脂质与牙周炎发病的关联；反向MR也仅发现牙周炎与HDL 存在因果关联（OR = 0.86，95%CI：0.75 ~ 0.97，P < 0.05）。

1. 4 新型冠状病毒感染与牙周炎 

观察性研究提示，牙周炎可能增加新型冠状病毒感染及重症风险，但疫情期间难以开展纵向验证。本团队首次采用IVW 通过MR证实，牙周炎遗传风险与新型冠状病毒感染易感性及重症化存在因果关联（OR = 1.025，95%CI：1.001 ~ 1.049，P < 0.05），提示新型冠状病毒感染流行期间加强牙周健康管理的必要性和重要性；但该实验样本量较小，后续仍需更大样本量的研究以充分论证该关联。

Meng等采用IVW对牙周炎与新型冠状病毒感染的双向MR研究进一步发现，新型冠状病毒感染风险与牙周炎风险存在正相关（OR = 1.02，95%CI：1.00 ~1.05，P < 0.05）；此外，牙周炎引起的口腔局部炎症反应，如龈沟液IL-1β（牙周炎特征性炎症标志物）含量的升高，可能对新型冠状病毒感染存在影响（OR = 1.02，95%CI：1.01 ~ 1.03，P < 0.001），提示龈沟液IL-1β含量升高与新型冠状病毒感染易感性相关，口腔炎症可能通过“细胞因子风暴”加剧全身性免疫失衡。受限于取样难度，目前尚缺乏新型冠状病毒感染与牙周炎长期因果关系的研究，亟需进一步研究来论证二者的具体因果关系及关联机制。

1. 5 癌症与牙周炎 

观察性研究显示，牙周病与肺癌、结直肠癌及胰腺癌风险正相关，但MR研究结果存在异质性。Corlin等发现，牙周病（受限于样本量不足，此处使用牙周病这一更宽泛的暴露）与结直肠癌风险相关（β = 0.025，P < 0.05），但由于样本量不足，并未发现牙周病与肺癌、胰腺癌存在明显的因果关联。Ding等MR研究亦未表明牙周炎与乳腺癌存在关联，提示观察性结果可能受到吸烟、饮酒等混杂因素干扰。对于癌症与牙周病的研究，同样亟需更大样本量的研究以进一步阐明二者因果关系及机制联系。

1. 6 神经退行性疾病与牙周炎 

尽管观察性研究报道牙周炎与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）的关联，但Hu等和Botelho等MR研究均未发现遗传水平的因果证据。在AD与PD对牙周病（受限于样本量不足，此处使用牙周病这一更宽泛的暴露）风险影响的研究中，IVW分析提示二者均与牙周病无明显关联；推测，牙周病与AD及PD的关联可能是全身性炎症导致促炎细胞因子（如CRP、IL-1、IL-6和TNF-α）产生并通过神经、体液和细胞途径进入大脑，或口腔微生物迁移（如牙龈卟啉单胞菌）通过血脑屏障间接介导，该猜想需结合多组学数据进一步验证。

1. 7 社会、行为和心理因素与牙周炎 

牙周病虽由菌群失调引发，但负面的社会、行为和心理因素可加剧骨吸收和疾病进展。Baumeister等研究发现，高教育水平可通过影响收入、吸烟和肥胖等下游因素来降低牙周炎风险；其采用IVW 对每日吸烟量（OR = 1.56，95%CI：1.18 ~2.07，P < 0.01）、终身吸烟指数（OR = 1.26，95%CI：1.04 ~ 1.53，P < 0.05）和每周饮酒量（OR =1.41，95%CI：1.04 ~ 1.90，P < 0.05）进行MR分析，结果显示三者均与牙周炎的遗传易感性存在正相关。此外，Nold等研究表明，牙周炎与抑郁症无双向因果关联。

2. 孟德尔随机化在牙周病学因果关联研究中的局限性

尽管MR为牙周病研究提供了新的因果推断视角，但其应用仍存在以下关键限制。

①遗传工具效力不足：目前多数MR研究依赖牙周炎GWAS的汇总数据（如GLIDE联盟），但仅少数SNP达到全基因组显著性阈值（P = 5 × 10⁻8），这导致遗传工具仅能解释牙周炎表型变异的极小部分（通常< 1%），统计效能显著受限。因此，当牙周炎作为暴露因素时，MR的阴性结果（如与CVD无关联）可能源于工具变量效力不足，而非真实因果关系的缺失。

②人群异质性与外推性受限：现有牙周炎GWAS数据主要基于欧洲人群，而牙周炎的遗传结构、环境暴露及微生物组成存在显著种族差异。

③终身暴露效应的解读挑战：遗传变异反映个体从出生至终身的累积暴露效应，而牙周炎与全身性疾病的关联可能存在时间依赖性（如仅在特定年龄段或病程阶段显现）。例如，MR可能捕捉到牙周炎对心血管风险的长期累积影响，但无法解析急性炎症期的作用。

3. 结语

MR通过“自然随机试验”范式可验证或反驳流行病学发现的风险因素，还可用于发现尚未通过临床研究评估的牙周炎治疗新靶点。但牙周炎遗传工具的不足（源于表型异质性和定义不统一）限制了其对全身疾病效应的评估，未来需通过以下策略突破瓶颈。①推动跨种族、大样本GWAS研究：整合多中心队列，统一牙周炎表型定义（如基于临床附着丧失与影像学骨吸收），以识别高解释力的遗传变异。②开发多组学整合MR框架：结合表观基因组、微生物组数据，解析遗传工具与暴露/结局间的生物学通路（如“牙周炎-炎症因子-动脉粥样硬化”轴），增强机制解释性。③强化多证据三角验证：将MR结果与实验研究（如基因编辑动物模型）、前瞻性干预试验结合，构建因果证据链。

总之，MR并非因果推断的终点，而是连接基础研究与临床转化的桥梁。优先开展基于MR发现的干预性试验（如针对肥胖患者的个性化牙周管理），以验证预防策略的有效性，可推动牙周病学研究迈向精准化与系统化。

来源：俞旸,王奕,潘乙怀.孟德尔随机化在牙周病学因果关联研究中的应用进展[J].中国实用口腔科杂志,2025,18(05):626-631.DOI:10.19538/j.kq.2025.05.019.