作者：胡德豫，山东第二医科大学临床医学院；孙岩，贺峭伟，张洪涛，烟台毓璜顶医院

颅内肿瘤包括原发于脑组织、脑膜、颅神经及血管的各类肿瘤，还包括转移性肿瘤，其临床表现与病理类型、生长部位及速度密切相关。约90%的患者出现颅内压增高症状，严重时可引发意识障碍或脑疝。局部症状则取决于肿瘤的解剖位置，额叶肿瘤常导致精神行为异常（如淡漠或欣快感），顶叶肿瘤以感觉障碍和失认为特征，颞叶肿瘤易引发幻嗅、幻听及癫痫；小脑肿瘤表现为共济失调和眼球震颤；脑干肿瘤则典型表现为交叉性麻痹。

胶质母细胞瘤（Gioblastoma， GBM）作为最常见的原发性恶性脑肿瘤，凸显了当前肿瘤治疗的严峻挑战。其侵袭性生长特性使手术难以彻底切除，即使联合术后放疗化疗（Stupp方案），患者中位总生存期仅为12～15个月，5 年生存率为10%。复发根源在于胶质瘤干细胞（glioma stem cell， GSC）的存在，这类细胞具有强脱氧核糖核酸（DNA）修复能力、代谢可塑性及耐药性，可逃避常规治疗并重建肿瘤微环境。此外，血脑屏障（blood brain barrier， BBB）和血-脑-肿瘤屏障（blood-brain tumor barrier， BBTB）严重阻碍药物渗透，导致系统性化疗效果有限。

术后辅助治疗的时效性亦是关键难点。手术与放疗、化疗的间隔期常为残留肿瘤细胞提供增殖窗口，加速复发。为突破此瓶颈，新兴技术如术中放疗（intraoperative radiation therapy， IORT），在肿瘤切除后即时对瘤床施加低剂量射线（10～12 Gy），初步研究显示其可延长生存期且未增加放射性坏死风险；而载药免疫细胞（如负载紫杉醇脂质体的中性粒细胞）利用炎症趋化性穿透BBB，在动物模型中抑制术后肿瘤再生。诊断层面，多参数磁共振成像（MRI）技术［如体素内不相干运动（IVIM）、磁敏感加权成像（SWI）及灌注成像］通过量化微循环和铁沉积差异，将复发与放射性坏死的鉴别准确率提升至92%，避免不必要的二次手术。

颅内肿瘤的治疗需综合应对耐药性、屏障穿透及时间窗缺陷，未来方向在于靶向GSC通路、开发屏障穿越载体及整合术中即时干预策略，以改善生存预后。磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1， PGK1）是糖酵解途径中的核心代谢酶，催化1，3-二磷酸甘油酸（1，3-bisphosphoglycerate， 1，3-BPG）转化为3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate， 3-PG），同时通过底物水平磷酸化生成腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。该反应是糖酵解中首个产生ATP的步骤，直接关联细胞能量供应效率。

在胶质瘤等颅内肿瘤中，PGK1过表达驱动瓦尔堡（Warburg）效应，增强糖酵解并抑制线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation， OXPHOS），为肿瘤增殖提供能量及生物合成前体。敲减PGK1可抑制肿瘤糖酵解、ATP生成及体内成瘤性。PGK1兼具蛋白激酶活性，其功能通过翻译后修饰精密调控：Y324位点自磷酸化大幅提升酶活性和ATP生成效率，强力驱动糖酵解；抑癌基因PTEN 基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosometen gene， 第10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因）通过去磷酸化抑制该过程，PTEN基因缺失肿瘤中PGK1自磷酸化水平升高且预后不良。

此外，K323乙酰化修饰促进葡萄糖摄取及肿瘤进展，O-连接β-N-乙酰葡萄糖胺（O-linked β-N-acetylglucosamine， O-GlcNAc）糖基化则协调糖酵解与三羧酸循环（tricarboxylic acidcycle， TCA）平衡，加剧微环境酸化并影响药物递送。在肿瘤微环境中，PGK1的代谢与激酶功能协同驱动恶性进展：其与β-联蛋白（β-catenin）共定位可增强Wnt/β-catenin信号通路活性，促进侵袭迁移；核转位还可能调控基因转录加速转移。PGK1同时介导治疗抵抗，包括增强自噬清除化疗损伤、酸化微环境降低药物效率，以及潜在影响DNA修复削弱放疗敏感性。

PGK1高表达是颅内肿瘤的重要不良预后因子，组合检测其特异性修饰（如pY324-PGK1）可提升预后评估精度。靶向治疗策略包括小分子抑制剂阻断ATP生成功能，抑制上游修饰酶间接调控活性，干预肿瘤相关免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages， TAMs）］中的PGK1 以逆转免疫抑制微环境。

PGK1通过驱动代谢重编程、促进侵袭转移和介导治疗抵抗加速颅内肿瘤进展，是关键的预后标志物和治疗靶点。肿瘤代谢重编程的核心标志是瓦尔堡效应（即有氧糖酵解），即肿瘤细胞在氧气充足条件下仍优先通过糖酵解而非线粒体OXPHOS获取能量，同时产生大量乳酸。这一现象不仅满足肿瘤快速增殖的能量需求，还为生物大分子（如核苷酸、脂类）合成提供前体物质，并维持细胞内氧化还原稳态。

研究表明，肿瘤微环境（如低氧、低营养、高酸度）通过自然选择压力驱动癌前细胞向瓦尔堡表型进化，例如在乳腺癌早期阶段，转录因子KLF4的激活可介导此类代谢适应以支持细胞存活。PGK1作为糖酵解途径的关键代谢酶，其在肝癌、胰腺癌等多种肿瘤中显著高表达，敲除PGK1可抑制肿瘤细胞的糖酵解能力、ATP生成及体内成瘤性，证实了PGK1作为代谢枢纽的必要性。

值得注意的是，PGK1的功能远超经典代谢酶范畴，其翻译后修饰动态调控肿瘤代谢进程——乙酰化［由乙酰化酶p300/CREB结合蛋白相关因子（p300/CREB binding protein-associated factor，PCAF）催化］，可增强酶活性并促进肝癌进展；O-GlcNAc糖基化（如T255 位点）通过增强PGK1 与线粒体膜蛋白TOM20的互作，诱导线粒体易位并抑制TCA；最新研究还发现巴豆酰化修饰在乏氧条件下可进一步重编程肿瘤糖代谢。

此外，PGK1的亚细胞定位决定其功能多样性：线粒体定位受环状RNA驱动，通过激活PGK1-丙酮酸脱氢酶激酶-1（pyruvate dehydrogenase kinase-1，PDK1）-丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase， PDH）轴抑制OXPHOS，促进肝脏肿瘤起始细胞自我更新；核定位则使PGK1在胰腺癌中调控基因转录以增强侵袭转移能力，而胞浆定位主要维持能量供应。PGK1通过经典代谢功能及动态修饰驱动的非经典功能，成为整合糖酵解、TCA循环和线粒体代谢的核心枢纽。

1.　PGK1 在颅内肿瘤中的表达特征及临床意义

1. 1　PGK1 表达水平与肿瘤恶性程度关系

研究表明，PGK1的表达水平与多种肿瘤恶性程度及侵袭性呈正相关，在GBM 及脑转移瘤中尤为突出。WHO Ⅳ级GBM中的PGK1表达水平高于低级别胶质瘤（Ⅱ、Ⅲ级），其高表达与肿瘤复发、耐药性及患者生存期缩短密切相关。分子机制上，PGK1通过驱动糖酵解亢进为肿瘤侵袭提供能量，并依赖胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase， ERK）介导的S203磷酸化实现线粒体转位，激活PDHK1抑制PDH复合体，阻断TCA并促进乳酸积累；同时，乳酸介导的免疫抑制微环境重塑可削弱T细胞功能。

在肺癌、乳腺癌等脑转移灶中通过上调PGK1增强糖酵解效率，帮助肿瘤细胞突破BBB实现定植。实验证实，敲低PGK1可抑制胶质瘤细胞迁移侵袭能力，该作用与下调β-catenin/趋化因子CXC亚家族受体4（CXC subfamily receptor 4， CXCR4）转移信号轴相关。基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Alas，TCGA）的泛癌分析进一步确立其预后价值。

在肝细胞癌中，PGK1表达与肿瘤大小、TNM分期呈正相关，高表达患者总生存期缩短；乳腺癌T4/M1期患者PGK1表达达峰值，高表达组中位生存时间降低；子宫内膜癌及结直肠癌中，其表达水平与国际妇产科学联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO）分期、淋巴结转移及复发率呈正相关。

值得注意的是，PGK1的促癌作用还涉及翻译后修饰调控——Y324自磷酸化可增强其酶活性，当PTEN 缺失时该修饰水平升高并与GBM不良预后直接相关；而胶质瘤中PGK1低表达可能通过激活AMP 活化的蛋白质激酶-P53 结合蛋白1（AMP-activated protein kinase -P53 binding protein 1，AMPK-53BP1）修复通路增强替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）耐药性，揭示其表达水平对治疗反应的复杂影响。PGK1作为跨癌种代谢枢纽，其表达水平是评估肿瘤恶性程度和预后的关键指标。TCGA泛癌数据为其预后标志物价值提供坚实证据，未来针对PGK1及其修饰酶的干预策略有望成为突破肿瘤治疗瓶颈的新方向。

1. 2　PGK1 可作为预后生物标志物

PGK1的表达水平及其翻译后修饰状态在多种颅内肿瘤中展现出预后预测价值。在GBM中，PGK1低表达通过激活AMPK-53BP1修复通路增强TMZ耐药性，临床数据分析显示低表达患者中位生存期缩短40%，耐药复发风险升高3倍，这一现象挑战了传统认知中“PGK1高表达必然促癌”的观点。为提高预后评估精度，需采用组合标志物策略，磷酸化位点pS203在乳腺癌/肝癌中与PDHK1 pT338磷酸化呈正相关；而蛋白质精氨酸甲基转移酶1（protein arginine methyltransferase 1， PRMT1）介导的甲基化位点meR206通过激活ERK/pS203轴促进糖酵解，临床队列研究表明meR206 阳性患者3 年复发率达71%。

TCGA泛癌分析进一步证实pS203与meR206组合可有效区分高危人群。在不同类型颅内肿瘤中，PGK1表达模式呈现异质性，GBM以低表达为特征，与TMZ耐药及生存期缩短直接相关；脑转移性结直肠癌则表现为高表达伴随meR206修饰，驱动糖酵解增强和侵袭表型；室管膜瘤呈现中等表达水平，定量分析证实其表达量每增加1倍，复发风险相应升高1.8倍，提示其作为复发预测标志物的潜力。PGK1不仅是预后指标，其修饰动态（如磷酸化、甲基化）更可揭示肿瘤的代谢重编程状态。

2.　PGK1 在颅内肿瘤中的分子作用机制

2. 1　PGK1 调控肿瘤代谢重编程

PGK1通过双向调控能量代谢网络驱动颅内肿瘤的恶性进展。一方面，它催化1，3-BPG转化为3-PG并生成ATP，提升糖酵解通量。在GBM及脑转移瘤中，其表达上调促使大量葡萄糖碳流转向乳酸生成途径，单位时间内产生超常ATP，满足肿瘤异常增殖的能量需求。该过程不仅支持生物大分子合成，还通过维持高能磷酸化合物池稳定增强侵袭前沿的细胞迁移能力。

另一方面，PGK1发挥蛋白激酶功能磷酸化PDH的E1α亚基（Ser293位点），导致PDH活性降低。PDH作为糖酵解与TCA的关键枢纽，其失活阻断丙酮酸向乙酰辅酶A转化，迫使碳源滞留胞质进行糖酵解，同时削弱线粒体呼吸链效率。在脑转移性结直肠癌中，这种“代谢锁死”状态协同维持瓦尔堡效应，并通过减少活性氧生成保护肿瘤细胞。

值得注意的是，PGK1 的代谢调控具有空间特异性，在GSC中，其核转位后与DNA修复蛋白（如53BP1）互作，协调代谢适应与DNA损伤应答；而在侵袭前沿，则通过激活ERK/pS203轴重塑细胞骨架，耦联代谢重编程与浸润行为。这种“糖酵解亢进-OXPHOS抑制”范式使PGK1成为代谢可塑性的核心枢纽，为开发PDH激动剂或PGK1-ERK互作抑制剂提供了新的治疗靶点。

2. 2　PGK1 介导治疗抵抗

PGK1通过调控DNA 损伤应答和缺氧适应网络，成为颅内肿瘤抵抗治疗的关键介质。在GBM对TMZ耐药中，PGK1的低表达会激活AMPK，进而促使53BP1修复蛋白在特定丝氨酸位点（Ser25/Ser29）发生磷酸化。活化的53BP1富集于DNA双链断裂区域，显著增强非同源末端连接（non-homologous end joining， NHEJ）修复效率，从而削弱TMZ诱导的DNA损伤毒性。值得注意的是，DNA修复过程本身消耗的大量ATP会进一步抑制PGK1的表达，由此形成一个以PGK1 低表达为起始、通过AMPK 激活53BP1修复功能、最终因ATP耗竭反馈抑制PGK1的正反馈循环，该循环与患者生存期缩短相关。在放疗抵抗中，PGK1 则通过稳定缺氧诱导因子HIF-1α发挥作用。

放疗引发的肿瘤内缺氧微环境促使PGK1 向细胞核转位，其代谢产物2- 磷酸甘油酸（2-phosphoglycerate， 2-PG）能够竞争性抑制低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1， HIF-1）的关键降解酶PHD2，从而延长HIF-1α蛋白的半衰期。累积的HIF-1α二聚体结合到PGK1 基因启动子区的缺氧反应元件（hypoxia response element， HRE）上，驱动PGK1转录表达大幅上调。这形成了一个由缺氧启动、经HIF-1α累积促进PGK1表达、再通过2-PG生成抑制脯氨酸羟化酶2（proline hydroxylase 2， PHD2）以进一步稳定HIF-1α的放大型信号环路。

该通路通过三重机制缓解放疗损伤，增强糖酵解维持能量供应、上调血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）改善氧合以及激活保护性自噬。动物实验证实PGK1高表达提升放疗后肿瘤存活率。重要的是，这2种抵抗机制存在时空协同。放疗后存活的肿瘤细胞中，PGK1呈现动态亚细胞定位，胞质PGK1维持HIF-1α 介导的代谢保护，而核内PGK1 通过与DNA-PK复合物互作，辅助53BP1完成DNA损伤焦点的形成。这种双向定位使PGK1成为连接基因毒性应激与代谢适应的核心枢纽，解释了为何靶向PGK1的抑制剂联合TMZ/放疗能提升肿瘤消退效果。深入解析PGK1介导的耐药网络为克服治疗瓶颈提供了新路径。

2. 3　PGK1 与肿瘤微环境的互作

PGK1通过代谢重编程与信号传导重塑颅内肿瘤微环境，在免疫逃逸和血管新生中发挥核心作用。在免疫抑制方面，PGK1驱动的糖酵解亢进导致肿瘤外泌体乳酸浓度升高。这种酸性微环境通过三重机制抑制抗肿瘤免疫。①激活巨噬细胞GPR132受体，促进信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）磷酸化和白细胞介素10（IL-10）/转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）分泌，增加M2型极化比例；②直接抑制CD8+T细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，降低γ 干扰素（Interferon-γ， IFN-γ）产生并上调程序性死亡受体1（programmed death-1， PD-1）；③通过HIF-1α 增加腺苷生成，激活Treg细胞的免疫抑制网络。PGK1高表达胶质瘤的TAMs浸润与T细胞耗竭标志物正相关，且对PD-1抑制剂响应率低。

在血管生成方面，缺氧（<10 mmHg）促使PGK1核转位，其代谢产物2-PG竞争性抑制HIF-1α降解酶PHD2，使HIF-1α 稳定性大幅提高。累积的HIF-1α 直接激活VEGF 转录，并通过结合PGK1 启动子区HRE，形成PGK1-HIF-1α正反馈环路，持续放大信号。这导致微血管密度异常增加至正常脑组织的4.7倍，并伴随周细胞覆盖不足和血管通透性增加，形成促转移环境。值得注意的是，PGK1介导的免疫抑制和血管新生存在代谢耦合。

血管异常增生加剧的缺氧区域，PGK1通过上调ENO1酶活性促进2-PG生成，这既强化了HIF-1α稳定化又促进乳酸外排，形成“缺氧-糖酵解-免疫抑制”恶性循环。靶向该循环关键节点（如MCT4抑制剂联合抗VEGF抗体）在临床前模型中增强CD8+T细胞浸润并延长生存期。阐明PGK1协调微环境重塑的机制，为开发微环境重编程疗法提供了理论依据。

2. 4　PGK1 翻译后修饰的调控作用

PGK1的生物学功能受到多层次翻译后修饰的精密调控，深刻影响颅内肿瘤进展。在磷酸化修饰层面，抑癌蛋白PTEN通过去除PGK1-Y324位点的磷酸基团，导致其催化1，3-BPG的效率降低，发挥代谢性抑癌作用；GBM 中PTEN 的缺失或突变则造成Y324磷酸化异常升高，驱动糖酵解通量大幅提升并促进肿瘤增殖。

此外，甲基化修饰通过精氨酸位点重塑PGK1功能，PRMT1催化的PGK1-R206位点非对称二甲基化不仅能增强PGK1与ADP的亲和力以提升ATP生成，还在脑转移性结直肠癌等模型中促进PGK1转位至细胞膜与整合素β1互作，激活促侵袭通路，且该修饰水平与糖酵解活性在颅内原发肿瘤中也呈强正相关。而动态的O-GlcNAc糖基化则作为营养感应修饰，由O-GlcNAc转移酶在葡萄糖通量增加时于PGK1-S203/R206位点添加O-GlcNAc基团，这不仅阻碍PGK1的泛素化降解以延长其半衰期，还促进PGK1与线粒体外膜蛋白电压依赖性阴离子通道蛋白1（voltage-dependent anion channel 1， VDAC1）结合，阻断丙酮酸向线粒体转运从而迫使碳流转向糖酵解；在IDH突变型胶质瘤中，此糖基化修饰水平与致癌代谢物2-HG浓度的正相关性提示代谢异常可能放大其促癌效应。深入解析PGK1的这些翻译后修饰密码，将为开发针对颅内肿瘤的时空特异性干预策略提供新的靶点。

3.　靶向PGK1 的治疗潜力

靶向PGK1的治疗策略正从分子抑制、联合干预到基因调控多维度展开。小分子抑制剂开发呈现双轨路径。间接调控方面，PRMT1 抑制剂（如MS023）通过阻断PGK1-R206位点甲基化，使脑转移瘤的糖酵解通量降低58% 并抑制侵袭相关蛋白基质金属蛋白酶2/9（matrix metalloproteinase， MMP2/9）表达；直接干预领域，α1-肾上腺素受体拮抗剂特拉唑嗪被意外发现可结合PGK1变构位点，诱导酶活性提升2.3倍。

帕金森病模型显示该机制能改善神经元代谢应激，虽在颅内肿瘤中促癌风险待验证，但其穿透BBB的特性为改造PGK1激活/抑制双功能药物提供新思路。联合治疗策略通过代谢重编程增效传统疗法。PGK1 抑制剂（如： metabolic TaXis-115， MTX-115）联合TMZ可逆转耐药，在PTEN缺失型GBM中，MTX-115处理使AMPK 磷酸化水平降低76%，解除53BP1介导的DNA修复增强效应，TMZ细胞毒性恢复至敏感株的89%。

与免疫检查点抑制剂联用则重塑微环境，某实验研究表明，PGK1 沉默使肿瘤乳酸浓度从12.3 mmol/L 降至4.1 mmol/L，CD8+T细胞浸润增加3.5倍，联合抗PD-1抗体后荷瘤小鼠长期生存率从17%提升至65%，其关键在于逆转乳酸介导的T细胞耗竭。基因与代谢干预策略瞄准PGK1功能根源。全基因组成簇规律间隔短回文重复基因干扰（clustered regulatory interspaced short palindromic repeat interference，CRISPRi）技术筛选证实PGK1是颅内肿瘤的顶级遗传脆弱点，其缺失使肿瘤球形成能力下降82%。

基于此开发的糖基化干预方案——OGT小分子抑制剂（OGT small molecule inhibitor-1， OSMI-1）通过抑制PGK1-S203/R206 位点O-GlcNAc 修饰，阻断其与VDAC1 互作，迫使丙酮酸转入线粒体氧化，在IDH突变胶质瘤模型中使2-HG生成减少41%且肿瘤生长抑制率达72%。表观代谢协同调控如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors， HDACi）联合PGK1抑制剂，可同步下调糖酵解基因簇（HK2/PFKP/LDHA）表达，目前已在Ⅱ期临床试验中使复发胶质瘤无进展生存期延长5.1个月。这些突破性进展凸显PGK1作为治疗靶点的多维价值。

来源：胡德豫,孙岩,贺峭伟,等.磷酸甘油酸激酶1在颅内肿瘤中的作用研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2025,52(04):70-78.DOI:10.16636/j.cnki.jinn.1673-2642.2025.04.011.