作者：韦秀湘，李昊，广西医科大学口腔医学院/附属口腔医院口腔修复科

组织黏合剂（tissue adhesives） 是指与组织界面直接接触并形成明显黏附的材料，广泛应用在组织黏附、止血、抗菌、伤口修复、组织再生、药物递送、医疗植入物固定等领域。理想的组织黏合剂应具备一系列特性，包括：1） 易于应用和原位黏附；2） 足够的机械柔韧性，以适应复杂的伤口形状和大小；3） 生物相容性和无毒性；4）合适的机械和物理性能，如爆破、拉伸和剪切强度；5） 具有可接受的溶胀性，以最大限度地减少组织压迫；6） 与潮湿组织或器官的高黏合强度；7） 具有与组织愈合速度相适应的生物降解性。然而，既往口腔领域应用较为广泛的氰基丙烯酸酯类组织黏合剂存在若干缺点。

根据烷基链的长度，氰基丙烯酸酯有甲酯、乙酯、丁酯和辛酯等多种形式。其中，短链氰基丙烯酸甲酯和氰基丙烯酸乙酯固化快，但降解速度也加快，导致具有细胞毒性和组织毒性的降解产物甲醛和氰乙酸在组织中积累，可引起严重的不良反应，如急性炎症等。

增加烷基链的长度可在一定程度上缓解其毒性问题，具有较长烷基链的氰基丙烯酸酯由于其较大的疏水性和位阻而降解较慢，并且可以呈现相对较小的毒性，因此医用级商用氰基丙烯酸酯通常用较长的烷基链配制，一般是正丁酯或2-辛酯。除了毒性问题外，氰基丙烯酸酯类黏合剂在固化后易脆、易破裂，因此通常被限制在低张力区域使用，可能不适合长切口。这些缺点限制了氰基丙烯酸酯类黏合剂的临床应用。因此，研究者们致力于开发适用于潮湿和高动态口腔环境的新型组织黏合剂。

与传统组织黏合剂相比，新型组织黏合剂具有优异的生物相容性、生物降解性和组织黏附性，为各种临床困境提供了一种新的解决方案。本文对口腔领域应用较多的黏合剂进行简单分类，重点介绍各种新型组织黏合剂的组成、特性、黏附机制、应用及其存在的问题，旨在为新型黏合剂在口腔领域的应用和研究提供参考。

1. 蛋白质类黏合剂

1.1　 纤维蛋白类黏合剂

纤维蛋白胶是具有悠久历史的天然黏合剂，通过从人血或牛等动物组织提取出来而不需要添加额外的化学试剂所获得，可促进止血并起到生物黏附的作用。纤维蛋白胶由多种物质组成，包括纤维蛋白原、凝血酶、因子XIII和抗纤维蛋白溶解成分。纤维蛋白原在凝血酶作用下形成纤维蛋白聚合物，凝血酶在Ca2+存在下激活因子XIII，将纤维蛋白聚合物转化为不溶性纤维蛋白凝块。纤维蛋白胶具有优良的生物相容性、可控的降解速率，以及增强细胞黏附、改善血管生成的能力，可作为载体与骨移植材料如脱矿牙本质基质混合施用于形状不规则的骨缺损部位。商用纤维蛋白胶存在交叉感染和过敏反应的可能且成本较高，这些因素限制了其使用，促进了自体纤维蛋白胶的发展。

Pradhan等通过自体静脉血制备纤维蛋白原和凝血酶，将二者混合获得自体纤维蛋白胶，临床研究表明：与丝线缝合相比，自体纤维蛋白胶能提供更好的早期止血效果和伤口愈合效果，是牙龈组织瓣闭合的创新方法和缝线的替代品。Hussain等采用类似方法制取的自体纤维蛋白胶能有效地控制遗传性出血性疾病患者顽固性牙龈出血，虽然纤维蛋白胶在止血方面颇有成效，但其接触唾液酶后有较高的溶解倾向。

尽管纤维蛋白胶容易获得、成本低，在口腔伤口愈合和止血方面效果明显，有望作为缝线的替代品。然而，纤维蛋白胶可能导致病毒引起的血源性疾病传播，潮湿环境下的黏附力也显著低于氰基丙烯酸酯黏合剂，因此它们的应用非常有限。此外，纤维蛋白胶还存在机械性能差、内聚强度低以及黏附强度低的问题，通过与胶原等其他蛋白质生物聚合物结合有助于解决这一难题。

1.2　 明胶类黏合剂

明胶是胶原蛋白的不可逆水解形式，与胶原蛋白相似，明胶具有良好的生物相容性和生物降解性，通常不会导致炎症和异物反应。为了获得黏附性，通常将明胶与甲醛和戊二醛结合，最经典的黏合剂就是明胶-间苯二酚-甲醛（gelatin resorcin-formaldehyde glue，GRF） 和明胶-间苯二酚-甲醛-戊二醛（gelatin-resorcin-formal dehyde/glutaral dehyde glue，GRFG），其黏附机制在于甲醛和戊二醛中的醛基团与明胶中的胺基团以及组织中存在的胺基团发生反应，从而在GRF/GRFG和组织之间形成牢固的键。

GRF/GRFG在干燥条件下黏附强度明显优于纤维蛋白黏合剂，与氰基丙烯酸酯黏合剂相当，但在潮湿环境中其黏附强度显著降低。甲醛和戊二醛在短期内会导致组织坏死和严重的炎症反应，长期可能会导致致癌作用，为克服细胞毒性问题，可以使用环氧化合物、水溶性碳二亚胺或京尼平与明胶进行交联以获得新的生物黏合剂。此外，明胶的强亲水性使其结构不稳定，通常需要交联改性，如甲基丙烯酸化明胶（gelatin methacryloyl，GelMA）、苯酚改性明胶和儿茶酚改性明胶，以改善其结构不稳定的缺陷。

近年来的研究集中在明胶类黏合剂的改性和增强上，以实现低溶胀系数、良好的降解性、低细胞毒性和强黏附性。有研究将GelMA的生物活性和异硫氰酸苯酯改性明胶（phenyl isothiocyanate-modified gelatin，Gel-Phe） 的可伸缩韧性结合起来，开发了一种具有低细胞毒性、高多孔结构、可注射性、可光交联和可调节机械性能的GelMA/Gel-Phe黏合剂，该黏合剂可通过光交联和迅速吸收血液而快速原位固化，凝血时间减少45%。此外，该黏合剂固化后可以很容易地从出血部位取出，避免二次伤口损伤，有望成为口腔/牙科手术中不规则伤口的快速交联止血剂。

Gel-MA和Gel-Phe的互补化学交联和超分子相互作用为调节黏附性、凝胶网络和止血性能提供了一种策略。Qi等利用GelMA开发了一种具有水诱导黏附和软化特性的湿响应性聚α-硫辛酸[poly(α-lipoicacid)，PolyLA]基弹性贴片（PolyLA-GelMA），该贴片中保留的少量层状晶体结构使其在干燥环境中具有非黏附性和刚性，一旦暴露在水或体液中，其亲水性聚合物骨架可以迅速吸收水分，破坏层状晶体结构，形成柔软黏附的PolyLA-GelMA贴片。PolyLA-GelMA贴片与牙周组织周围的唾液接触后通过PolyLA-GelMA上的羧基和组织表面的氨基之间形成多个氢键和静电相互作用，迅速表现出牢固而持久的黏附性。PolyLA-GelMA贴片具有良好的湿组织黏附性、抗菌性、血液相容性和清除活性氧的能力，通过调节炎症微环境，抑制牙槽骨吸收，加速牙周炎愈合。

明胶具有强亲水性，因此在组织界面处于潮湿状态时，水可以渗透到明胶水凝胶网络结构中，使水凝胶膨胀，导致水凝胶网络中聚合物的稀释，从而降低其机械性能并降低其实用性。为解决这一难题，An等在紫外光下聚合丙烯酸和明胶形成了高含水率和高延展性的明胶-聚丙烯酸水凝胶网络，在此基础上加入疏水交联剂形成亲水和疏水共存的网状分子链结构，制备了明胶-聚丙烯酸-乙二醇胺水凝胶。

通过引入疏水交联链来交联亲水分子链以限制亲水分子链运动，可以减少水对凝胶网络的侵入，形成抗水化水凝胶网络。与目前在临床环境中使用的一些材料相比，该水凝胶能有效地保护口腔黏膜免受唾液侵蚀和口腔运动等破坏性行为的影响。明胶类黏合剂在快速止血、促进口腔组织修复方面具有明显优势。交联剂的毒性问题以及明胶强亲水性导致结构不稳定的缺陷仍需深入研究。

2. 多糖类黏合剂

2.1　 海藻酸盐类黏合剂

海藻酸盐是一种来源于褐藻的由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸组成的天然阴离子共聚物，具有优异的黏膜黏附特性。海藻酸盐可以通过各种交联法形成黏合剂，典型的方法是添加二价阳离子，如Ca2+。研究发现：海藻酸盐的羧基能够与 Ca2+交联迅速形成海藻酸钙凝胶，该凝胶与血液接触后，可以释放Ca2+来交换血液中的Na2+从而促进血小板聚集、加速凝血过程。

Dou等采用离子交联法制备负载益生菌的海藻酸钙/岩藻糖胶复合水凝胶，该复合水凝胶具有良好的细胞和血液相容性、优异的抗菌性能、湿组织黏附性、适当的溶胀性和力学性能。与商品化的口腔溃疡贴片相比，该复合水凝胶通过促进细胞迁移、诱导上皮形成和有序的胶原纤维沉积以及促进新生血管来促进溃疡愈合，具有更优的治疗效果。虽然离子交联型海藻酸盐可以通过失去二价离子来溶解，但相对分子质量超过肾脏清除阈值的聚合物可能不能完全从体内清除，因此，通常使用高碘酸钠氧化海藻酸盐来提高其生物降解性。此外，将一些含有功能基团的化合物，如甲基丙烯酸酯、多巴胺（dopamine） 等结合到海藻酸盐结构中可以进一步改善海藻酸盐类黏合剂的黏附性能。

Hasani-Sadrabadi等使用模拟左旋多巴结构的化学基序和含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arg-glyasp，RGD） 片段多肽修饰甲基丙烯酸化海藻酸盐并负载羟磷灰石微粒和牙龈间充质干细胞，并加入光引发剂和催化剂，制备了一种新型黏合剂。该黏合剂可以通过添加含钙介质或通过化学/酶氧化多巴胺残基来交联，显示出可注射到缺损处、快速光聚合、与周围组织的黏附以及促进颅颌面部骨组织再生和修复的能力。

Chi等通过席夫碱反应和高碘酸钠的氧化制备了多巴胺接枝氧化海藻酸钠水凝胶黏合剂，与原始海藻酸盐相比，该黏合剂具有良好的生物降解性和优化的黏附性能。氧化海藻酸盐可以产生醛官能团，由于醛对胺的反应性，氧化的海藻酸盐经常与提供胺的交联剂一起使用，包括明胶、壳聚糖、聚乙烯醇等以形成组织黏合剂。

Guo等通过双交联法交联多巴胺接枝氧化海藻酸钠和季铵化甲基丙烯酰壳聚糖形成一种新型多功能牙槽窝填充黏合剂，该黏合剂具有优异的机械强度、自愈合性能和强大的黏附性（18.7 kPa），使其能够适应不规则的拔牙窝。在愈合初期，该黏合剂还表现出卓越的止血能力，可促进血凝块的快速形成，止血时间分别是纱布和明胶海绵的1/4和1/6。其固有的抗菌特性可有效抑制细菌生长，从而缩短炎症阶段，在动物实验中证明可以通过覆盖拔牙创促进牙槽窝的全面愈合。海藻酸盐类黏合剂具有合适的机械强度、生物活性及可降解性。作为一种良好的药物输送载体，海藻酸盐类黏合剂在颌面部骨组织再生和修复、创面止血及黏膜病治疗上具有巨大优势。

2.2　 壳聚糖类黏合剂

壳聚糖是通过使用碱性物质，如氢氧化钠，使几丁质在高温下彻底去乙酰化而提取出来的可生物降解多糖。壳聚糖的一个关键特征是其对藻类、细菌、酵母和真菌等多种微生物具有抗菌活性，除了抗菌作用外，壳聚糖还具有生物相容性、生物可降解性和物理稳定性。基于其固有的组织黏附性、止血和抗菌特性，壳聚糖在组织黏合剂领域受到了广泛的关注。目前，壳聚糖类组织黏合剂的制备主要有物理或化学交联法2种方案，物理交联利用静电力、氢键或壳聚糖分子之间的物理缠结形成组织黏合剂，化学交联则利用官能团之间形成的共价键或离子键形成稳定的三维网络结构。

在进行物理交联或化学交联的同时，将各种活性基团偶联到壳聚糖大分子链上可以提高黏合剂的黏附性能，改善单一壳聚糖黏附性差、力学性能差等问题。有研究将硫醇基团结合到壳聚糖上形成硫代化壳聚糖基黏合剂，这些硫醇基团与黏膜中的半胱氨酸形成二硫键，使得黏合剂具有更高的黏附性。通过负载氟化钙纳米颗粒和利多卡因，该黏合剂被证明可以预防变异链球菌引起的龋病和牙周病。

Su等通过基于双动态共价交联法成功地构建了一种用于治疗糖尿病口腔黏膜缺损的新型黏合剂，由羧甲基壳聚糖、2-甲酰基苯基硼酸和单宁酸组成，黏合剂形成的关键在于三组分之间建立动态的共价交联网络（席夫碱和硼酸酯键）。与市售口腔贴剂相比，该黏合剂具有更好的体内湿组织黏附性能。壳聚糖可与基于醛的交联剂一起使用，这些交联剂与壳聚糖主链上的氨基反应实现组织黏附。

Zheng等通过混合氧化葡聚糖和壳聚糖，醛基和氨基快速形成腙键进行交联而形成含银纳米颗粒黏膜黏附水凝胶，其表面的醛基可以和组织表面的氨基反应，能在小鼠的口腔黏膜表面形成了一层50 μm厚度的薄膜，并可以稳定地在口腔滞留24 h以上，通过长效调控口腔微生物群增强免疫治疗。Wang等开发了由季铵化壳聚糖、醛功能化透明质酸和原儿茶醛与Fe3+的三齿络合物组成的新型黏合剂，醛功能化透明质酸和原儿茶醛与Fe3+的三齿络合物的醛基与季铵化壳聚糖的氨基之间通过形成亚胺键实现组织黏附。该黏合剂具有可调的机械性能、自我修复能力和对口腔黏膜的湿性黏附性，通过抑制炎症、促进巨噬细胞极化、细胞增殖、诱导上皮-间充质转化来促进口腔溃疡愈合。

Rafiee等通过纳米羟磷灰石/氟化钠/壳聚糖基水凝胶组分之间的物理交联形成水凝胶，通过引入具有热敏性的非离子表面活性剂泊洛沙姆使在室温下呈溶胶状态的水凝胶在37 ℃口腔环境中30 s即可变成凝胶状态，具有热响应性，用于龋齿预防和再矿化治疗。壳聚糖类黏合剂的抗菌性能有望为改进微生物引起的龋病、牙周病等口腔疾病的预防和治疗方案提供新思路。如何将壳聚糖与其他材料叠加或负载物活性因子、药物或种子细胞以形成强黏附性黏合剂尚待深入研究。

3. 仿生黏合剂

贻贝、牡蛎、藤壶和沙堡蠕虫等海洋动物以及一些陆地生物如蜗牛、壁虎、青蛙等的分泌物中含有天然黏合剂，可在潮湿环境下提供黏附力。这些自然生物启发了具有湿附着力和黏合强度的医用仿生黏合剂的开发，其中海洋贻贝仿生黏合剂在口腔领域应用较多。海洋贻贝因其卓越的水下黏附能力而受到广泛关注，是生物领域理想的组织黏附剂的潜在来源。贻贝快速而强大的黏附力可能归功于贻贝黏附蛋白（mussel adhesive proteins，MAP） 的存在，MAP富含邻苯二酚基团，如L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-3,4-dihydroxyphenyl alanine，DOPA），除了通过席夫碱或迈克尔加成反应形成共价键外，还能通过氧化交联、静电相互作用、氢键、疏水相互作用增强界面结合。

受贻贝启发，研究者通过对各种黏合剂聚合物的改性开发含邻苯二酚官能团的黏合剂，包括邻苯二酚改性聚乙二醇、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐等。Hu等提出一种由黏附聚合物聚乙烯醇和DOPA组成的黏合剂薄膜，离体模型表明：该薄膜对口腔湿润颊黏膜的强附着力高达（38.72±10.94） kPa，其黏附机制依赖于薄膜和黏液之间的物理结合和共价键合。

之后，Hu等又采用聚乙烯醇聚合物作为长链结构，并使用 ZIF-8纳米粒子对L-DOPA和聚乙烯醇混合物进行官能化，形成高度集成的金属-儿茶酚胺配位结构，所得到的仿生骨黏合剂的最大黏合强度达到10 MPa，其强黏附性主要归因于以下机制：LDOPA具有丰富的游离儿茶酚基团；邻苯二酚-醌基团与胺基团之间通过席夫碱反应发生化学作用；聚合物和ZIF-8之间的分子间联系。该骨黏合剂有望为粉碎性骨折固定、骨缺损重建和牙齿脱位再植等临床难题提供解决方案。

An等设计了一种主要成分是明胶、聚多巴胺和纳米黏土的水凝胶黏合剂，其界面黏合是通过调节邻苯二酚基团与组织表面上特定的官能团（如NH2、SH、OH和COOH） 的相互作用来实现，该黏合剂具有强湿黏附力（63 kPa） 和高韧性[ （1 026±100） J/m3]，还具有高细胞亲和性，可以为口腔溃疡药物提供持久的治疗效果。Jo等将MAP与RGD多肽融合制备出能释放骨形态发生蛋白-2 （bone morphogenetic protein-2，BMP-2） 的引导性骨再生屏障黏合剂，该黏合剂具有良好的生物活性物理屏障性能，能够有效地封闭细胞，并长期、局部地输送BMP-2，并且可以简易地黏附在钛网上，促进钛网下缺损骨组织再生。除了众所周知的DOPA外，MAP还富含各种芳香部分（如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸） 和阳离子残基（如赖氨酸、精氨酸和组氨酸），这些残基有利于一系列强度可调的短距离阳离子-π相互作用，可作为开发高性能黏合剂的原型，但在口腔领域应用较少。

得益于贻贝卓越的水下黏附能力，仿生贻贝黏合剂具有更强的湿黏附性，在口腔骨组织缺损修复和黏膜病药物递送方面具有广泛前景。然而，从贻贝中直接提取和分离MAP较为困难且成本高昂，仅产生1 g MAP可能就需要数千个贻贝，低天然产量和高生产成本阻碍了仿生贻贝黏合剂的临床应用。研究发现：纳米颗粒形式的贻贝黏附蛋白比天然MAP具有更强的黏合性能，与金属离子作用有助于更牢固的黏合，这可能有助于解决MAP天然产率低的挑战以及提高黏合剂的黏附性。然而，邻苯二酚基团在中性和碱性条件下容易被氧化，从而削弱黏合剂的黏附性，限制了其实际应用。如何控制邻苯二酚基团的氧化还原反应是一个棘手的问题，需要进一步的研究。

来源：韦秀湘,李昊.新型组织黏合剂在口腔领域的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2025,52(02):154-160.