作者：揭伟萍，胡济安，李怡宁，浙江大学医学院附属口腔医院病理科

微分泌性腺癌（microsecretory adenocarcinoma，MSA） 是2022年第5版世界卫生组织（World Health Organization，WHO） 头颈肿瘤分类中新增加的一种低度恶性的唾液腺肿瘤类型。MSA因其独特的组织学形态、免疫组织化学表型及新发现的分子遗传改变，从2017年第4版WHO唾液腺肿瘤分类中的唾液腺腺癌，非特指中分出，被单列为一种新的肿瘤分型。MSA在2019年由Bi-shop等报道，目前国内外文献报道共38例（唾液腺30例，皮肤8例），国内报道仅2例。唾液腺肿瘤形态学复杂，免疫组织化学表型具有重叠性，正确认识MSA的临床病理学特点有助于其诊断及鉴别诊断。本文对MSA的临床病理学特点进行综述，并对其鉴别诊断进行讨论。

1. MSA 的临床特点

MSA主要发生于口腔唾液腺，最常见发病部位是上腭部及颊部，其余唾液腺亦可发生，也有发生于皮肤的MSA的报道。该病发病年龄广（现有研究中为17~89岁），男女发病率无明显差异（现有研究中男性20例，女性18例）。MSA常表现为无痛性缓慢增大肿物，肿物较小（一般＜3 cm， 现有研究中仅1 例发生高级别转化者＞3 cm）。

MSA是低级别恶性肿瘤，手术彻底切除预后较好。目前仅报道1例远处转移及复发的病例；1例发生高级别转化及淋巴结转移；1例皮肤的MSA发生了高级别转化。

2. MSA 的组织病理学特点

MSA肿瘤排列呈微囊型、筛状、小管样和条索样，囊腔或管腔内含丰富的嗜碱性分泌物。肿瘤由单层闰管样细胞组成，细胞形态单一，常呈扁平状，细胞质透明或微嗜酸性，细胞核较小、呈椭圆形，核仁不明显。肿瘤间质为纤维黏液样组织。MSA缺乏肌上皮细胞和基底细胞分化，是单相性肿瘤。MSA肿瘤无明显包膜，低倍镜下肿瘤与周围组织界限清楚，高倍镜下仔细观察可见肿瘤有局部侵袭性，可浸润周围组织，包括骨骼肌、脂肪组织及周围正常腺体组织。神经浸润罕见，目前尚未发现血管淋巴管浸润的病例。MSA可发生高级别转化，高级别转化区域肿瘤排列呈实性、筛状、梁状、片状，细胞核非典型性明显，坏死、凋亡小体及核分裂明显增加。

3. MSA 的免疫组织化学特点

MSA的免疫组织化学表型无明显特异性，但与组织学形态相结合，能有效地辅助诊断。MSA肿瘤细胞常表现为SOX10弥漫阳性，S100、p63弥漫或局灶阳性；而p40、calponin和mammaglobin呈阴性；平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA） 表现可变，可表现为阳性或阴性。值得注意的是，目前发现的病例中，MSA均表现为p63与p40表达的不一致性（p63+/p40-）；而发生高级别转化的区域，表现为p63与p40表达一致性（p63-/p40-）。p63和p40在高级别肿瘤中共同表达缺失，可能提示其侵袭性行为。皮肤MSA的免疫组织化学表型有其独特性，SOX10、S100、p63、p40、calponin和SMA均可阳性表达。与唾液腺MSA中的免疫组织化学表型SOX10、S100、p63 阳性表达， 而p40 阴性表达不同。

4. MSA 的分子遗传特点

MSA 表现为特异性MEF2C∶∶SS18 基因融合。MEF2C∶∶SS18基因融合是由MEF2C基因7号外显子和SS18基因4号外显子断裂融合而形成的。MEF2C基因编码MEF2家族的转录因子，该转录因子在肌肉和神经系统的发育中至关重要，并与MyoD家族的调控因子相互作用。SS18基因编码SSXT，SSTX是Brg/Brahma相关因子（Brg/Brahma-associated factors，BAF） 染色质重塑复合体的成员之一，BAF染色质重塑复合体中的许多分子与多种肿瘤的致癌过程相关。

与SS18融合的产物是滑膜肉瘤的致癌因素。MEF2D∶∶SS18融合是急性淋巴细胞白血病一个亚型的特异表现。微筛状腺癌以SS18: ZBTB7A 融合为特征。MEF2C∶∶SS18基因重排对于MSA具有高度特异性。目前为止，MEF2C∶∶SS18基因融合尚未在微分泌性癌以外的唾液腺肿瘤中检测到。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、聚合酶链式反应（polymerase chainreaction， PCR）、二代测序（next generation sequencing，NGS） 等技术均可用于MEF2C∶∶SS18基因重排的检测。SS18断裂荧光原位杂交是诊断唾液腺MSA的最实用、有效的方法。

5. MSA 的鉴别诊断

唾液腺肿瘤组织形态学及免疫组织化学表型上具有一定重叠性，给MSA的鉴别诊断带来了一定挑战。MSA需与具有分泌特性、微囊或管状结构的肿瘤进行鉴别诊断。

1） 分泌性癌：分泌性癌的管腔内含嗜酸性分泌物，黏液样间质少见，这些特征可与MSA相鉴别。免疫组织化学表型上，p63 （-） /mammaglobin（+），与MSA p63 （+） /mammaglobin （-） 正好相反；分泌性癌还特异性表达pan-TRK。分泌性癌有特征性ETV6-NTRK3融合基因，与MSA的MEF2C-SS18融合基因不同。

2） 硬化性微囊性腺癌：硬化性微囊性腺癌也是2022年第5版WHO头颈肿瘤分类中新增加的一种肿瘤。其形态与皮肤微囊性附属器癌相似，肿瘤管腔内含嗜酸性分泌物。硬化性微囊性腺癌为双相性肿瘤，可见肿瘤性肌上皮细胞，神经侵犯多见，肿瘤间质常硬化，这些特征可与MSA相鉴别。免疫组织化学表型上，硬化性微囊性腺癌p63（+） /p40 （+），与MSA p63 （+） /p40 （-） 可做鉴别。硬化性微囊性腺癌无MSA特征性MEF2CSS18融合基因。

3） 多形性腺癌：多形性腺癌为双相性肿瘤，由肿瘤性导管上皮细胞和肌上皮细胞构成，组织结构多样，但无微分泌结构，且肿瘤周边常见特征性“溪流样”改变，神经侵犯常见，这些特征可与MSA相鉴别。免疫组织化学表型上，多形性腺癌SMA常阳性表达，而MSA的SMA可变。多形性腺癌的分子遗传学改变多样，包括蛋白激酶D（protein kinase D， PRKD） 基因家族的改变：PRKD1、PRKD2、PRKD3 重排和PRKD1 激活突变，但无MSA特征性MEF2C-SS18融合基因。

4） 腺样囊性癌：腺样囊性癌为双相性肿瘤，由肿瘤性导管上皮细胞和肌上皮细胞构成，神经侵犯常见，肿瘤间质常有玻璃样变，这些特征可与MSA相鉴别。免疫组织化学表型上，腺样囊性癌p63 （+） /p40 （+），与MSA p63 （+） /p40 （-）可做鉴别。腺样囊性癌常见MYB-NFIB或MYBL1-NFIB基因融合，与MSA的MEF2C-SS18融合基因不同。

5） 分泌性肌上皮癌：分泌性肌上皮癌肿瘤细胞内出现特征性的单个圆形、偏位的胞浆内黏蛋白空泡，有些肿瘤细胞内出现含有嗜酸性分泌物的空泡，这些特征可与MSA相鉴别。免疫组织化学表型上，分泌性肌上皮癌表现为肌上皮标记物calponin （+） /p40 （+），与MSA calponin （-） /p40 （-） 可做鉴别。分泌性肌上皮癌可出现PTEN/PI3K/AKT 通路改变， 但无MSA 特征性MEF2C-SS18融合基因。

6. MSA 的生物学行为

MSA是低级别恶性肿瘤，肿瘤细胞及细胞核异型性不明显，生长缓慢，侵袭性较弱。手术彻底切除预后较好，手术切除不彻底可局部复发。MSA可发生高级别转化。现有病例中很少发生颈部淋巴结转移和远处转移。

7. MSA 的组织发生

唾液腺MSA缺乏SMA和calponin表达，可提示唾液腺MSA表现为导管分化而非基底、肌上皮和鳞状分化。目前认为，MSA来源于闰管或闰管储备细胞。

来源：揭伟萍,胡济安,李怡宁.唾液腺微分泌性腺癌临床病理的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2025,52(02):257-262.