作者：应敏倩，李恺悦，刘传霞，浙江大学医学院附属口腔医院口腔内科中心

糖皮质激素由于其较强的抗炎和免疫抑制作用，在临床上被广泛应用于治疗炎症、自身免疫和过敏性疾病，或者减轻器官移植后的排斥反应等。在口腔黏膜病中糖皮质激素也被广泛应用，包括局部用药和全身用药，经常被用来缓解疾病急性期或者抑制患者全身反应。了解糖皮质激素的作用机制，在口腔黏膜病的诊疗中正确、合理地应用糖皮质激素，避免或减少不良反应，保障患者的用药安全，提高疗效及降低医药费用，至关重要。

1. 糖皮质激素的作用机制

糖皮质激素的作用模式是多种多样的。通常情况下，糖皮质激素与糖皮质激素受体结合会激活或抑制基因转录。其他机制包括糖皮质激素受体与其他转录因子的相互影响，配体糖皮质激素受体的非基因组效应，甚至可能是受体独立的效应。

1.1 基因组效应

糖皮质激素受体基本存在于所有细胞中，是配体门控转录因子的核激素受体超家族成员。糖皮质激素的基因组效应一般可分为三种机制。第一种机制通过糖皮质激素受体作为转录因子的功能发生，并涉及配体糖皮质激素受体与DNA 的直接结合。但有研究发现，并不是所有的直接结合都能进行转录调控，需要有特定的基因序列，大多数活化位点都含有典型的糖皮质激素应答元件。

糖皮质激素通过细胞膜与受体结合后，一连串的分子事件触发，使得糖皮质激素受体从细胞质转位到细胞核。进入细胞核中的受体以同源二聚体形式与DNA 上的糖皮质激素应答元件结合，一般该类应答元件序列含有15 个氨基酸残基，具体为AGAACAnnn TGTTCT，其中n 代表任意氨基酸，进而调控基因转录产生作用。一般来讲，药理剂量的糖皮质激素通过直接干扰编码促炎介质的基因表达和增加抗炎基因的表达来有效抑制炎症。

一般认为糖皮质激素受体介导的细胞凋亡例如淋巴细胞和树突状细胞的凋亡，需要基因激活。第二种机制为糖皮质激素受体与某些转录因子在不接触DNA 的情况下发生物理相互作用，比如与关键的促炎转录因子进行作用，包括核因子-κB( nuclear factor kappa-B，NF-κB) 和激活蛋白1( activator protein-1，AP-1) ，以及信号转导和转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 的成员如CCAAT /增强子结合蛋白和活化T细胞家族的核因子。

这种蛋白质－蛋白质的相互作用改变了配对转录因子结合DNA 的能力，或者改变了协同调控因子和转录机制的能力。以NF-κB为例，在几种癌细胞系的NF-κB 结合位点中发现了隐秘的糖皮质激素应答元件，糖皮质激素受体与其相互作用，阻断其转录活性。NF-κB 能够激活相对应的DNA 序列，刺激细胞因子包括趋化因子、细胞黏附分子、补体因子和这些分子的受体的转录，并能诱导环加氧酶2 的转录。

第三种机制为糖皮质激素通过糖皮质激素受体与复合成分结合来调节基因表达，复合成分是既包含糖皮质激素应答元件又包含特定转录因子激活元件的DNA 序列。糖皮质激素受体参与的基因调控具有组织特异性。人类糖皮质激素受体由基因NR3C1 编码形成，而该基因编码形成的蛋白质具有异质性，形成的不同亚型表现不同的转录活性、核运输特性以及组织分布模式，最终一定程度上影响糖皮质激素受体与共调节因子的动态结合，实现受体结合特异性。因此利用受体结合的组织特异性已成为一种潜在的治疗策略，目的在于保留糖皮质激素治疗的特定有益效果的同时能够避免一些不良反应。

1.2 非基因组效应

除了基因组效应，糖皮质激素在某些信号转导过程中能够表现出快速的非基因组作用，可以在几秒钟到几分钟内完成，产生快速的影响。1999年Gametchu 等在鼠淋巴样细胞系和人淋巴样细胞系上发现了细胞膜糖皮质激素受体，糖皮质激素可通过该类受体产生非基因组效应，对炎症迅速产生反应。此外糖皮质激素能够溶于细胞膜上而改变其理化性质及膜相关蛋白的活性，如Na+-K+ATP 酶及Ca+ATP 酶，可以改变离子在质膜中的转运，促进线粒体中的质子泄漏，影响细胞能量代谢。另外，还有由细胞质糖皮质激素受体体外成分介导的机制。

例如当糖皮质激素与糖皮质激素受体结合后，甾体激素共激活因子( steroid recepto coactivator，SRC) 与结合体分离，该因子能够激活脂皮素-1，通过该信号通路能够抑制炎症反应。也有研究发现，配体结合的糖皮质激素受体能够转移到线粒体，导致细胞凋亡。有学者提出内皮型一氧化氮合成酶( endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的激活能够较好地阐述非基因组机制。

内皮细胞内的糖皮质激素通过受体激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶，促使蛋白激酶B 的磷酸化，而磷酸化的蛋白激酶B 会磷酸化并激活eNOS，产生一氧化氮。而一氧化氮通常能够舒张软化血管，与体内炎症相关。此外，糖皮质激素抑制细胞介导的免疫反应。在细胞免疫中T 细胞抗原受体( T cell receptor，TCR) 介导的抗原特异性T 细胞的激活是其中一个重要的组成部分。糖皮质激素受体的非基因组作用通过降低酪氨酸蛋白激酶活性来减弱TCR 信号，干扰TCR信号通路来抑制T 细胞的激活。由于口腔扁平苔藓是一种细胞介导的慢性炎症性口腔疾病，而糖皮质激素具有抗T 细胞介导和抗炎免疫功能，因此皮质类固醇可加速口腔扁平苔藓患者的愈合。

2. 糖皮质激素的用法用量以及疗程

糖皮质激素应用范围广泛，且长期治疗或大量用药易引发不良反应，因此应用需谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。

2.1 用法用量

糖皮质激素品种多，根据其生物半衰期的长短分为短效、中效和长效三类。短效类半衰期为8～12h，代表药物包括可的松、氢化可的松；中效类半衰期为12～36 h，代表药物包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、曲安西龙；长效类半衰期为36 ～ 72 h，代表药物包括地塞米松、倍他米松。糖皮质激素的使用需按照患者具体病情以及个体情况选择药品，给予用药，以泼尼松的用量为例，一般分为以下几种，①冲击治疗用量：500 ～ 1 000 mg /d，一般静脉给药，疗程通常少于5 d，后续会逐渐减量至1 ～ 2mg /( kg·d) ；②大剂量：1～ 4 mg /( kg·d) ，一般5 ～7 d；③足量：1 mg /( kg·d) ，多数用于疾病早期控制；④中等剂量：0.5 ～ 1.0 mg /( kg·d) ；⑤小剂量:0.5 mg /( kg ·d ) ；⑥长期维持剂量：2. 5 ～ 15. 0mg /d。

2.2 疗程

不同疾病相应的糖皮质激素治疗疗程不同。

( 1) 冲击治疗：疗程通常少于5 d。适用于危重症的急救，例如重症大疱性皮肤病、重症药疹等。同时需要其他有效治疗措施的配合，可以迅速停药，但是如果治疗无效大部分情况下短期内不可重复。

( 2) 短程治疗：疗程＜1 个月，适用于感染或变态反应类疾病，停药时需逐渐减量至停药。

( 3) 中程治疗：疗程3 个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。

( 4) 长程治疗：疗程一般大于3 个月。适用于预防和治疗器官移植后排斥反应及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病，如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。需逐步减量，维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前也需要逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。

( 5) 替代治疗：①长程替代治疗，适用于原发或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症；②应急替代治疗，适用于急性肾上腺皮质功能不全及肾上腺危象;③抑制替代治疗，适用于先天性肾上腺皮质增生症。

3. 糖皮质激素治疗的不良反应及禁忌证

3.1 不良反应

虽然糖皮质激素短期的血管改变和有限的免疫抑制有良好的治疗效果，但长期或高剂量的糖皮质激素治疗有多种不良反应。且糖皮质激素诱导的不良反应被认为与治疗的剂量和持续时间有关，是利弊并存的过程。最为令人担心的不良反应是诱发和加重感染。由于糖皮质激素会抑制中性粒细胞对炎症刺激的反应和自然杀伤细胞的细胞毒性活性，同时减少嗜酸性粒细胞和肥大细胞，这会导致机体防御能力降低，容易引起感染或者导致原病灶扩散。另外可能会导致或加重消化性溃疡。高血压与口服糖皮质激素存在明显联系，长期使用糖皮质激素治疗可通过两种不同的机制引起高血压：一种是肾钠潴留和随之而来的血容量增加;第二种结果来自血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺的加压反应增强。

儿童的纵向生长是软骨细胞有组织的增殖和分化以及长骨生长板中沉积的细胞外基质随后骨化的结果。而糖皮质激素能够减少软骨细胞增殖和诱导软骨细胞凋亡，从而延缓软骨细胞的纵向生长。虽然一旦停止糖皮质激素治疗，通常会有一段时间的快速生长，但在儿童期持续大量使用糖皮质激素治疗往往与成年后身高下降有关。糖皮质激素对成年人的骨骼也有损害作用。糖皮质激素引导的骨质疏松被认为是世界范围内继发性骨质疏松症的最常见原因。有研究证实，糖皮质激素治疗与骨密度显著下降、骨结构恶化和骨折风险显著增加相关。

无菌性伤口的修复也受到糖皮质激素的抑制。例如，骨折会引发炎症，并产生对骨骼愈合和重建至关重要的细胞因子。除了阻断细胞因子信号外，糖皮质激素还抑制基质金属蛋白酶和胶原蛋白的合成，这些都是影响伤口修复的重要因素。糖皮质激素通过肝脏、脂肪、骨骼和胰腺组织中糖皮质激素受体的结合诱导高血糖的产生。在肝脏内，糖皮质激素上调参与糖异生的酶。糖异生前体，如蛋白质分解代谢产生的氨基酸和脂肪分解产生的脂肪酸被输送到肝脏，进一步加速糖异生。而且在糖皮质激素的作用下，糖异生的发生不受胰岛素的影响。在骨骼肌内，糖皮质激素可以抑制骨骼肌对葡萄糖的摄取。

由于糖皮质激素会促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃黏液的生成，同时抑制前列腺素的保护功能并阻碍组织修复，因此被认为是诱发或加重消化道并发症的危险因素，包括诱发或加重消化性溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。长期超生理剂量使用糖皮质激素可诱发库欣综合征，又称医源性肾上腺皮质功能亢进症，具体表现包括满月脸、向心性肥胖、水肿、皮肤变薄、肌无力及肌萎缩、痤疮、低血钾等，停药后症状会消失，但随后可发生医源性肾上腺皮质功能不全。另外，糖皮质激素治疗的一些其他影响，如体重增加、睡眠障碍和焦虑等，也不可忽视。

3.2 禁忌证

①肾上腺皮质功能亢进症( 库欣征) ；②严重精神病史和癫痫；③病毒或真菌感染；④活动性消化性溃疡病；⑤骨折、新近胃肠吻合术及创伤修复期；⑥接种牛痘、单纯疱疹性角膜炎及角膜溃疡；⑦严重骨质疏松症；⑧严重高血压、中度以上糖尿病、动脉硬化、心与肾功能不全者；⑨妊娠早期( 怀孕15 d ～ 3个月) 和产褥期。

4. 糖皮质激素在口腔黏膜疾病中的应用

糖皮质激素在口腔黏膜疾病中可用于大疱性疾病( 如天疱疮、黏膜类天疱疮) 、变态反应性疾病( 如药物过敏性口炎、血管性水肿、多形红斑) 、溃疡类疾病( 如复发性阿弗他溃疡、白塞病) 、斑纹类疾病( 如口腔扁平苔藓、盘状红斑狼疮) 、感染性疾病( 如带状疱疹) 、肉芽肿性疾病( 如结节病、肉芽肿性多血管炎) 等 ，主要内容如下。

4.1 口腔黏膜大疱性疾病

4.1.1 天疱疮

天疱疮( pemphigus) 是一类严重的、慢性的皮肤黏膜自身免疫大疱性疾病，组织病理学变化主要为棘层细胞松解和上皮内疱形成，直接免疫荧光特征为棘细胞间IgG 等网状沉积，此病严重时可危及生命。糖皮质激素是治疗该病的首选药物，使用中应遵循“早期应用，足量控制，合理减量，适量维持”的原则，用药过程可以简单分为3 个阶段：起始控制阶段、减量阶段以及维持阶段。

《日本天疱疮管理准则》主张天疱疮的治疗在制定治疗方案时可分为初期治疗和维持治疗。初期治疗包括疾病开始直到疾病状态得到控制并开始逐渐减少类固醇剂量的治疗期间，通常2 ～ 4 周内可达到，减量后可实现用低剂量维持缓解。用药剂量根据天疱疮的类型、损害范围而定，常用泼尼松0.5～1.5 mg /( kg·d) ，一般寻常型天疱疮用药量较大，比如可用相当于泼尼松40 ～ 80 mg /d 的量，给药方式通过口服或静脉滴注。

病情较重者可静脉滴注甲泼尼龙80 ～ 120mg /d。如用药后无新水疱出现、病情稳定则表明剂量足够，反之应酌情加量，增加的量为原量的1 /3 ～1 /2，或加用免疫抑制剂，也可静脉滴注大剂量丙种球蛋白，直至无新水疱出现；病情控制后可再维持1～2 周，然后逐渐减量。一般初次减药不超过原剂量的1 /6～1 /5，后再缓慢递减，减药过快易致疾病反跳和复发。如开始治疗时用静脉给药者，当减量至相当于泼尼松30 ～ 40 mg /d 时可改为口服，以后再缓慢递减。

天疱疮患者糖皮质激素往往需要使用数年甚至终身用药。治疗过程中应注意预防和治疗糖皮质激素的不良反应，定期行血常规、血压、血糖、肝肾功能、电解质、大小便常规等检查以监测药物不良反应。作为口腔医师，主要针对伴有口腔黏膜损害的天疱疮进行治疗，对于累及皮肤且皮损严重者通常需转诊至综合医院皮肤科进行治疗。一般口腔科最高用量为60 mg /d，对需要使用泼尼松超过60mg /d 者，建议转至皮肤科住院治疗。

4.1.2 黏膜类天疱疮

黏膜类天疱疮是一类针对黏膜上皮和上皮下结缔组织间结合处即基底膜带的结构蛋白产生自身抗体，临床上以黏膜( 皮肤) 张力性水疱和糜烂为特征的自身免疫性疾病。组织病理学变化为上皮与结缔组织之间有水疱或裂隙，为上皮下疱。直接免疫荧光可见基底膜带IgG 或C3 等呈线状沉积。本病目前主要根据其受累部位、严重程度及疾病进展情况选择不同的治疗方案和药物。对于低危险型黏膜类天疱疮主要采取局部糖皮质激素制剂，若病情无法控制或口腔黏膜损害广泛而症状严重者通常给予每日30 mg 泼尼松即可控制病情，后逐渐减量。高危险型或进展迅速的黏膜类天疱疮需要考虑糖皮质激素和免疫抑制剂联合应用的全身疗法。对于累及口腔以外其他部位黏膜的高危险型黏膜类天疱疮，一般推荐至相关专科和皮肤病科治疗。

4.2 口腔黏膜变态反应性疾病

4.2.1 药物过敏性口炎

药物过敏性口炎是通过口服、注射、吸入、敷贴或局部涂擦、含漱等不同途径，药物进入机体内，导致变态反应体质者发生变态反应而引起的黏膜及皮肤的炎症反应性疾病。可单发于口腔黏膜，也可伴有皮肤及其他系统病损。药物过敏性口炎首先要找出可以致敏药物并停用，同时停用与可疑药物结构相似的药物。根据病情严重情况酌情应用糖皮质激素，轻症患者给予每日15 ～ 30 mg 泼尼松，病情得到控制后用量逐渐减少，一般1 周后病情缓解。重症患者给予每日100～200 mg 氢化可的松静脉滴注，3 ～ 5 d 病情得到改善后改用口服适量泼尼松。

4.2.2 血管性水肿

血管性水肿是一种发生于皮下或黏膜下疏松结缔组织的局限性水肿，好发于头面部，严重者可导致呼吸道阻塞而危及生命。对伴有喉头水肿的患者需要密切关注病情发展并给予糖皮质激素，症状较轻者给予每日15～30 mg泼尼松口服，对于重症患者，可将100 ～ 200 mg 氢化可的松加入1 000～2 000 mL 含5%～ 10%的葡萄糖中进行即刻静脉输液，症状缓解后停药。如发生窒息应立即行气管切开术或气管插管以抢救生命。

4.2.3 多形红斑

多形红斑又称多形性红斑或多形渗出性红斑，是一组可累及黏膜、皮肤及其他体窍黏膜的急性炎症性疾病。发病急，可同时累及黏膜和皮肤，病损表现多样，如红斑、丘疹、水疱、糜烂等，典型的皮肤病损为虹膜状红斑，又称靶形红斑。轻型多形红斑可给予局部糖皮质激素，重型者建议给予全身治疗，如泼尼松常用量为每日30～60 mg，病情控制后逐渐减量。

4.3 口腔黏膜溃疡类疾病

4.3.1 复发性阿弗他溃疡

复发性阿弗他溃疡是最常见的口腔黏膜疾病之一，具有周期性、复发性、自限性等特点，根据临床特征，按Lehner 分类可分为轻型、重型和疱疹样型3种类型。复发性阿弗他溃疡的治疗一般优先选择局部用药，局部应用糖皮质激素已成为治疗的一线药物，当病情严重及复发频繁时采取局部和全身联合用药，全身用药可服用泼尼松片，推荐起始剂量每日10 ～ 30 mg，待溃疡控制后逐渐减量，每3 ～ 5 d减量1 次，每次按20%左右递减，维持量为5 ～ 10mg，病情稳定后可停药，一般4 周即可结束疗程。

4.3.2 白塞病

白塞病是一种慢性血管炎症性疾病，以同时或先后发生的口腔黏膜溃疡以及眼、生殖器、皮肤病损为主要临床特征，也被称为“口－眼－生殖器三联症”。糖皮质激素可用白塞病的治疗，主要用于全身症状重、有中枢神经系统病变、内脏系统血管炎、口腔和生殖器巨大溃疡及眼部急性病变。常用剂量为泼尼松40～60 mg，重症患者可考虑静脉应用大剂量泼尼松龙，每天1 000 mg，3 d 为一个疗程。

4.4 口腔斑纹类疾病

4.4.1 口腔扁平苔藓

口腔扁平苔藓是一种常见的口腔黏膜慢性炎症性疾病，可单独发生于口腔黏膜，也可同时伴发皮肤病变。口腔扁平苔藓长期糜烂不愈合者有恶变风险，属于口腔潜在恶性疾患范畴。口腔病损可采用糖皮质激素局部用药，如涂布0.05%氯倍他索凝胶，对于糜烂溃疡型可采用病损区基底部注射，如1～ 2 mL 曲安奈德注射液混合等量2%利多卡因后进行注射，7 ～ 10 d 1 次。对于急性发作的大面积糜烂或多灶糜烂型或糜烂面长期不愈合的患者，可考虑采用小剂量、短疗程的糖皮质激素疗法，建议每日给予15～30 mg 泼尼松，时间为1～3 周。

4.4.2 盘状红斑狼疮

盘状红斑狼疮是一种慢性皮肤－黏膜结缔组织疾病，主要累及头面部皮肤及口腔黏膜，好发于下唇唇红部，典型病损特点为圆形或椭圆形红斑糜烂凹陷呈盘状，周围有红晕或可见毛细血管扩张，红晕外可见放射状排列的短白纹，有一定癌变概率，属于口腔潜在恶性疾患范畴。局部单独或联合使用糖皮质激素对盘状红斑狼疮有较好的疗效，在病损处涂布药物，针对糜烂区域可每1～2 周使用曲安奈德与2%利多卡因等体积混合进行病损区黏膜下注射1 次，总共注射1 ～ 3次。当羟氯喹、雷公藤无明显效果时可联合糖皮质激素进行全身用药，通常用量为每日10 mg 泼尼松。

4.5 口腔黏膜感染性疾病

4.5.1 带状疱疹

带状疱疹是由水痘－带状疱疹病毒引起的感染性疾病，以沿单侧周围神经分布的簇集性小水疱为特征，常伴有明显的神经痛，发病率随着年龄增加而逐渐增高。在带状疱疹急性发作的早期，系统应用大剂量糖皮质激素可以抑制炎症反应，缩短急性疼痛的持续时间和皮损愈合时间，推荐与抗病毒治疗联合进行，剂量为泼尼松30 mg /d，持续1 周。

4.6 口腔黏膜肉芽肿性疾病

4.6.1 结节病

结节病是一种累及多系统多器官的全身性的肉芽肿性疾病，为一种自限性疾病，大多预后良好，有自然缓解的趋势。口腔颌面部多发生于唇、颊、腭、牙龈、头颈部淋巴结、颌骨、唾液腺等。针对唇部肿胀，可每周注射1 次10 mg 曲安奈德等体积混合2%利多卡因，持续2 ～ 4 周。针对全身器官受累的患者，可给予泼尼松15 mg /d，严重者采用大剂量泼尼松，起始剂量20 ～ 60 mg，病情控制后则逐渐减少至5～10 mg 维持剂量。

4.6.2 肉芽肿性多血管炎

肉芽肿性多血管炎，又称为韦格纳肉芽肿，以进行性坏死性肉芽肿和广泛的小血管炎为特征，可能属于自身免疫性疾病。糖皮质激素与环磷酰胺联合应用对肉芽肿性多血管炎有显著疗效，疾病活动期推荐服用4 ～ 6周的泼尼松1.0 ～ 1.5 mg /kg 每日，病情得到控制后减至维持剂量。

来源：应敏倩,李恺悦,刘传霞.糖皮质激素在口腔黏膜病中的应用现状[J].口腔医学,2025,45(09):713-720.DOI:10.13591/j.cnki.kqyx.2025.09.013.