研究背景：骨关节炎（OA）是一种慢性和进行性的退行性关节疾病，是全球最常见的肌肉骨骼疾病之一，其特征是软骨退化、软骨下骨重塑和滑膜炎症，这些过程因全身代谢功能障碍而加剧。糖耐量减低（IGT）是一种以葡萄糖稳态失调、系统性炎症和代谢功能障碍为特征的糖尿病前期状态。OA和IGT经常共存，并由于系统性炎症和代谢紊乱的复杂相互作用而带来挑战。2型糖尿病一线降糖药物二甲双胍除了提高胰岛素敏感性和减少肝脏糖异生，越来越多的证据表明二甲双胍具有抗炎、抗氧化和代谢调节等多效性作用。初步研究表明，二甲双胍可以减轻OA进展的关键机制，包括减少全身炎症和氧化应激、改善脂质代谢以及直接调节软骨细胞功能等。但是二甲双胍在OA中的治疗潜力仍未被充分探索。

《Frontiers in Pharmacology》最新发表的一项研究发现，在膝关节OA和IGT患者中，二甲双胍可以缓解骨关节炎症状，同时改善了代谢健康¹。特别邀请福建医科大学附属协和医院刘礼斌教授对这项研究进行解读。

PART.01

研究设计

纳入60名被诊断为膝关节OA和IGT的患者。OA诊断标准包括至少一个关节出现疼痛、僵硬或功能受限，以及关节间隙变窄、骨赘和软骨下硬化的影像学证据。IGT参考世界卫生组织（WHO）标准，即空腹血糖在5.6-6.9mmol/L之间，或餐后2小时血糖在7.8-11.0mmol/L之间。参与者被分为两组：26名患者接受不含二甲双胍的标准OA治疗（无二甲双胍组），并接受改善糖耐量的建议，如饮食调整、定期体育锻炼和其他生活方式干预；34名患者除了标准治疗外，还接受了二甲双胍（每日两次，每次500mg）治疗3个月（二甲双胍组）。两组在年龄、性别、骨关节炎的严重程度和疾病进展方面具有匹配的特征。在治疗前、治疗1个月后和治疗3个月后评估临床参数和代谢标志物。采用西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）、Lequesne指数（LI）、膝关节损伤与骨关节炎评分（KOOS）、视觉模拟量表（VAS）、起立-行走计时测试（TUG）、6分钟步行试验（6MWT）为OA患者的疼痛、功能障碍提供全面的评估。代谢标志物包括体重指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA_1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、超氧化物歧化酶（SOD）活性、血脂状况等指标。

PART.02

研究结果

治疗期间对WOMAC指数动态的分析显示，两组在WOMAC-P（疼痛）、WOMAC-S（僵硬）、WOMAC-F（功能）和WOMAC-OS（总体评分）均有显著改善。对于WOMAC-F，发现二甲双胍组的指标动态变化显著大于无二甲双胍组。

两组中Lequesne指数均观察到显著变化。与无二甲双胍组相比，二甲双胍组在LI-PA（疼痛评估）和LI-FIA（功能障碍评估）量表动态上的显著差异更大。

KOOS量表分析显示两组整个治疗过程中有显著变化。与无二甲双胍组相比，二甲双胍组在KOOS-P（疼痛）、KOOS-OS（其他症状）、KOOS-FDL（日常生活功能）和KOOS-FS/R（运动/娱乐功能）量表上观察到指标变化的统计显著性更高。

两组治疗期间VAS均观察到显著变化。与无二甲双胍组相比，二甲双胍组在VAS-P（疼痛）、VAS-FL（功能限制）和VAS-S（僵硬）量表上指标变化的统计显著性更大。

两组治疗期间TUG和6MWT较治疗前均观察到显著变化，两组在治疗1个月后TUG和6MWT量表上观察到统计差异，3个月后6MWT量表上进一步注意到显著差异。

整个治疗过程中，二甲双胍组观察到BMI、腰臀比（WHR）和腰高比（WHtR）值在治疗前与治疗1个月后、治疗前与治疗3个月后以及治疗1个月后与治疗3个月后均发现了统计学上显著的差异。而且与无二甲双胍组相比，两组间在治疗1个月后BMI和WHtR以及治疗3个月后BMI、WHR和WHtR上观察到显著的统计差异（表1）。

表1体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）和腰高比（WHtR）的变化

采用中位数和四分位数间距（IQR）对数据进行汇总。p值：表示单个组在治疗前、治疗1个月后和治疗3个月后观察到的统计差异[Friedman检验（F）]。*(p≤0.05)，**(p≤0.01)，***(p≤0.001)，表示在单一观察期内无二甲双胍组和二甲双胍组之间的统计差异[Mann-Whitney U检验（MW）]。

二甲双胍组治疗期间FPG、HbA_1c、HOMA-IR和C肽水平均观察到统计学显著变化。与无二甲双胍组相比，二甲双胍组在FPG、HbA_1c、HOMA-IR和C肽指标的变化中显示出更明显的统计差异，在治疗1个月后除C肽外的所有上述指标以及3个月后所有上述指标的组间均观察到统计学显著差异（见表2）。

表2葡萄糖耐量指标的变化

采用中位数和四分位数间距（IQR）对数据进行汇总。p值：表示单个组在治疗前、治疗1个月后和治疗3个月后观察到的统计差异[Friedman检验（F）]。*(p≤0.05)，**(p≤0.01)，***(p≤0.001)，表示在单一观察期内无二甲双胍组和二甲双胍组之间的统计差异[Mann-Whitney U检验（MW）]。

在二甲双胍组中观察到治疗期间NLR、CRP、羟脯氨酸（HP）、丙二醛（MA）、SOD和α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）水平存在统计学显著变化。与无二甲双胍组相比，二甲双胍组中HP、MA和α1-AT指标的变化统计差异更为显著。

二甲双胍组治疗期间总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和甘油三酯（TG）水平观察到统计学显著变化。二甲双胍组TC（治疗1个月和3个月后）和LDL水平（治疗3个月后）显著低于无二甲双胍组（表3）。

表3 血脂谱参数的变化

采用中位数和四分位数间距（IQR）对数据进行汇总。p值：表示单个组在治疗前、治疗1个月后和治疗3个月后观察到的统计差异[Friedman检验（F）]。*(p≤0.05)，**(p≤0.01)，***(p≤0.001)，表示在单一观察期内无二甲双胍组和二甲双胍组之间的统计差异[Mann-Whitney U检验（MW）]。

刘礼斌 教授

福建医科大学附属协和医院

这项研究显示，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的膝关节OA和IGT患者，在临床和代谢结果方面都有显著的改善。二甲双胍组观察到疼痛、僵硬的减少和身体功能的改善，这是通过西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）、Lequesne指数（LI）、膝关节损与骨关节炎评分（KOOS）、视觉模拟量表（VAS）来衡量的，生活质量和活动能力也有显著提高。相比之下，非二甲双胍组的变化不那么显著。二甲双胍还导致炎症标志物的减少，包括C反应蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比率、超氧化物歧化酶，这表明全身性炎症减少。此外，还观察到血糖、胰岛素抵抗、血脂状况、BMI、腰臀比和腰高比的显著改善，表明代谢健康状况得到了提升，突显了二甲双胍的代谢益处。

在系统层面上，二甲双胍显著降低胰岛素抵抗和高血糖，这些因素与代谢紊乱（包括IGT）中常见的慢性低度炎症密切相关。二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路中发挥关键作用。这种机制非常重要，因为mTOR激活与软骨细胞肥大、细胞外基质分解和软骨退化有关，这些都是OA病理特征。从局部层面来看，二甲双胍通过下调促炎细胞因子如白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生表现出抗炎特性。这些细胞因子是滑膜炎症、关节肿胀和软骨侵蚀的主要驱动因素。

氧化应激通过促进炎症和关节组织损伤在软骨退化和OA进展中起着重要作用。这项研究的结果支持这一点，二甲双胍降低了氧化应激相关的标记物水平，如超氧化物歧化酶等。这与之前的研究一致，表明二甲双胍可以减少氧化应激并保护OA患者避免关节退化，可能有助于减缓疾病进展。

二甲双胍对血脂状况的影响也是一个值得注意的领域。OA患者经常出现代谢紊乱，包括血脂异常，这可能加剧关节炎症和软骨退化。在这项研究中，二甲双胍显著改善了血脂状况，包括总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯。这与其他研究结果是一致的。实际上，二甲双胍改善脂质代谢的能力可能为其在OA中的积极效果提供额外机制，因为血脂异常与系统性炎症风险增加和关节损伤加速有关。

需要注意的是，该研究样本量较小，限制了研究结果外推到更广泛的骨关节炎患者群体。此外，本研究的观察性特点以及缺乏随机化可能会引入选择偏倚。因此未来需要更大规模的多中心、随机对照研究来验证这些结果，并确认其对不同人群的适用性，并开展长期随访评估二甲双胍随时间推移对关节健康、疼痛和炎症的持续影响。未来的研究还应专注于二甲双胍如何影响OA和代谢功能障碍潜在分子通路的详细机制数据。尽管存在这些局限性，这项研究结果为二甲双胍在改善OA症状和代谢功能障碍方面的潜在益处提供了有价值的见解。目前正在开展的METRO试验是一项二甲双胍治疗手部骨关节炎患者的多中心、随机、安慰剂对照试验（NCT06367283），探索二甲双胍1000毫克每天两次或最大耐受剂量治疗16周后对手指关节疼痛变化的影响²。随着越来越多的研究的开展，我们期待能更全面地了解二甲双胍在骨关节炎治疗中的作用机制和应用前景。

注意：二甲双胍在中国尚未获批治疗糖耐量减低、骨关节炎。本文仅供医疗卫生专业人士学术交流。

CN-MET-00114 有效期到2027年5月23日