三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均不表达的一类乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的10%–20%。由于缺乏明确的治疗靶点，TNBC的治疗选择有限，而传统化疗疗效不佳，患者预后较差。近年来，研究发现雄激素受体（AR）在部分TNBC中高表达，尤其在LAR（Luminal Androgen Receptor）亚型中，AR信号通路在肿瘤发生和发展中发挥关键作用。本文系统综述了AR在TNBC中的分子机制、影像学表现、对预后的影响以及AR靶向治疗的最新进展，旨在为TNBC的精准治疗提供新的理论依据和策略方向^[1]。

AR的结构、功能及其信号通路^[1]

AR属于类固醇受体家族，主要存在于细胞质中，与热休克蛋白（HSPs）结合并以非活性状态存在。当雄激素（如睾酮或二氢睾酮）与AR结合后，AR发生构象变化，与HSPs解离，形成同源二聚体并转移至细胞核，与靶基因启动子区的雄激素反应元件（AREs）结合，调控基因转录，影响细胞增殖、分化和凋亡。

在TNBC中，AR信号通路不仅通过基因组机制发挥作用，还涉及非基因组效应。AR可通过快速激活PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK等关键信号通路，促进肿瘤细胞存活、增殖和代谢重编程。例如，AR的激活可上调细胞周期蛋白D1（cyclin D1），进而促进cyclin D-CDK4/6复合物形成，加速细胞周期G1/S期转换。此外，AR还可与SRC激酶相互作用，激活SRC/FAK/PI3K通路，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

值得注意的是，AR信号通路与其他致癌通路（如PI3K/AKT和MAPK/ERK）存在广泛串扰，这种串扰不仅增强了AR的转录活性，还可能导致治疗抵抗。例如，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，AR突变或过表达可导致MAPK/ERK通路持续激活，进而促进肿瘤在低雄激素环境下的生存。类似机制也可能存在于TNBC中，尤其是LAR亚型。

AR在TNBC中的表达与影像学特征^[1]

目前，AR的表达主要通过免疫组化（IHC）进行检测，常用阈值包括核染色比例≥1%或≥10%。研究表明，TNBC中AR的表达介于12%至55%之间，部分研究甚至报道高达80%。此外，AR剪接变异体（AR-SVs）在TNBC中约占20%，其表达与肿瘤侵袭性增强相关。

近年来的研究发现，AR表达状态与TNBC的影像学特征密切相关。超声检查显示，AR阳性肿瘤多表现为形态不规则、边界模糊，伴有低回声晕和后声影；而AR阴性肿瘤则多为边界清晰的圆形或椭圆形肿块。 乳腺钼靶中，AR阳性肿瘤常表现为边缘模糊的不规则肿块或伴微钙化，而AR阴性肿瘤则多为规则形态且无钙化。MRI检查进一步证实，AR阳性肿瘤更易表现为非增强性肿块，边界不清。这些影像学特征反映了AR阳性TNBC可能具有相对较好的组织学分级和较低的恶性程度，与其较好的预后趋势一致。

影像学特征不仅有助于鉴别AR阳性TNBC，还可为临床AR检测和个体化治疗策略提供辅助信息。例如，对于影像学表现为典型AR阳性特征的TNBC患者，可优先考虑进行AR IHC检测，并评估AR靶向治疗的适用性。

图2. AR表达对影像学表现的影响。A 二维超声；B 钼靶摄影；C 磁共振成像（MRI）^[1]

AR表达与TNBC预后^[1]

目前，关于AR表达与TNBC预后的联系尚存争议。部分研究显示，AR阳性患者具有更长的中位总生存期（OS）和较低复发风险，表明AR可能是一个积极的预后因素。例如，一项针对75岁以上TNBC患者的大规模队列研究发现，AR阳性患者的无病间隔期显著延长，复发率更低。然而，其他研究并未发现AR表达与生存时间之间存在显著关联，甚至有研究指出AR阳性可能与晚期复发和较高死亡率相关。

这种不一致可能源于多种因素，包括研究样本量较小、随访时间差异、AR检测方法和阈值不统一等。此外，AR-SVs的存在及其功能异质性也可能影响预后评估。未来需要通过多中心、大样本研究，结合分子分型和多组学数据，进一步明确AR在TNBC中的预后价值。

AR抑制剂的临床应用^[1]

单药治疗

随着AR在TNBC中作用的逐渐明确，AR抑制剂已成为LAR亚型TNBC的重要治疗策略。比卡鲁胺（Bicalutamide）作为第一代AR拮抗剂，在早期临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性。一项II期研究显示，接受比卡鲁胺治疗的AR阳性转移性TNBC患者，临床获益率（CBR）为19%，中位无进展生存期（PFS）为12周。恩扎卢胺（Enzalutamide）作为第二代AR抑制剂，具有更强的AR拮抗活性。一项II期研究中，恩扎卢胺治疗局部晚期或转移性AR阳性TNBC患者的1年、2年和3年无病生存率（DFS）分别为94%、92%和80%，且安全性良好。此外，阿比特龙（Abiraterone）通过抑制CYP17酶减少内源性雄激素合成，联合泼尼松治疗也可使AR阳性TNBC患者获益，CBR达20%。新一代AR抑制剂如达罗他胺（Darolutamide）在临床试验中也显示出有前景的疗效，尤其在AR高活性患者中，CBR可达61%。

图3. AR抑制剂单药治疗示意图^[1]

联合治疗

图4. AR抑制剂联合治疗策略示意图^[1]

A 与紫杉烷类药物联用，通过抑制P-糖蛋白上调，克服AR诱导的化疗耐药性；

B 与PI3K或CDK4/6抑制剂联合治疗，增强疗效； 

C 与免疫检查点抑制剂协同作用，增强免疫应答；

D HDAC抑制剂可通过改变染色质结构，改善治疗效果。

图中橙色/红色箭头表示激活或上调，绿色箭头指示药物靶点，紫色箭头表示抑制，黑色箭头表示通路激活。

尽管AR抑制剂单药治疗显示出一定疗效，但TNBC的高度异质性限制了其临床应用。因此，联合治疗策略逐渐成为研究热点。

联合化疗

紫杉类药物是TNBC的一线化疗方案，但其疗效常因P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药而受限。研究发现，AR信号通路可上调P-gp表达，而AR抑制剂可逆转这一效应，增强紫杉类药物的细胞毒性。例如，恩扎卢胺联合紫杉醇新辅助治疗LAR型TNBC的II期研究显示，患者病理完全缓解率（pCR）达25%，中位无事件生存期（EFS）为45.3个月，且安全性良好。

联合靶向治疗：PI3K/AKT/mTOR通路在TNBC中频繁突变，尤其在高AR表达的肿瘤中突变率较高。临床前研究表明，AR抑制剂与PI3K/mTOR抑制剂（如Taselisib）联用可协同抑制肿瘤增殖。TBCRC032试验进一步证实，恩扎卢胺联合Taselisib治疗转移性AR阳性TNBC的CBR为35.7%，显著高于单药组，且在AR阳性/PTEN缺失亚组中获益更显著。此外，AR抑制剂与CDK4/6抑制剂（如瑞波西利、哌柏西利）联用可通过双重抑制细胞周期进展，增强抗肿瘤效果。多项相关临床试验（如NCT03090165、NCT02605486）正在进行中。

联合免疫治疗：TNBC肿瘤微环境（TME）常呈免疫抑制状态，限制了免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。AR信号可通过调控PD-L1表达和免疫细胞浸润影响TME。研究表明，AR抑制剂可增强肿瘤免疫原性，改善免疫微环境。一项II期试验评估了AR调节剂Enobosarm与PD-L1抑制剂帕博利珠单抗联合治疗AR阳性转移性TNBC的疗效，结果显示CBR为25%，中位OS达25.5个月，且耐受性良好。此外，AR抑制剂与双免疫检查点抑制剂（如纳武单抗+伊匹木单抗）联用的研究也在探索中。

联合表观遗传治疗：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可通过改变染色质结构、下调AR及AR-SVs表达，增强AR抑制剂的敏感性。临床前研究表明，恩扎卢胺联合HDAC抑制剂西达本胺（Chidamide）可通过调控IRS4/KRAS/PI3K通路，抑制AR阳性TNBC细胞的增殖和迁移。这为表观遗传药物与AR靶向治疗的联合应用提供了理论基础。

总结与展望

AR作为TNBC、尤其是LAR亚型的重要分子标志物和治疗靶点，其临床转化价值日益凸显。尽管AR表达与患者预后的关系尚存争议，但其在肿瘤发生、发展及治疗响应中的关键作用已得到广泛验证。目前，探索AR抑制剂单药及联合治疗的多项临床试验已显示出一定的疗效，但仍面临诸多挑战。未来需结合分子分型、转录组学及蛋白组学技术，建立更精确的AR活性评估体系，进一步探索联合靶向策略，并通过更多大型临床试验验证其有效性。

总之，随着精准医学的发展，AR靶向治疗有望为TNBC患者提供新的治疗选择。通过深化对AR信号机制的理解、优化患者筛选策略、探索更有效的联合治疗方案，AR抑制剂将在TNBC治疗领域发挥越来越重要的作用。

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