作者：戴婧洳，马琳莹，祝萍，浙江中医药大学附属第二医院放射科；陈峰，浙江大学医学院附属第一医院影像科

消化系统肿瘤主要包括结直肠癌（colorectal cancer，CRC）、胃癌、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、食管癌、胰腺癌和胆囊癌，发病率和死亡率逐年上升，已成为全球性的健康问题。提高此类病人生存率的关键在于早期诊断、准确评估和早期治疗，而早期诊断及准确评估又是重中之重。

影像学检查目前已广泛用于消化系统肿瘤的诊断和评估，常用检查方法包括CT、MRI 及正电子发射体层成像（positron emission tomography, PET）等，能够早期筛查肿瘤并确定病灶具体位置、大小、形态及性质，是临床诊治和评价预后的重要环节。但肿瘤内异质性（intratumoral heterogeneity，ITH）是恶性肿瘤的特征之一，可导致肿瘤的生长速度、侵袭性、药物敏感性和预后的差异，传统影像检查技术无法精准评估ITH，故无法提供对病人分层诊治的精准影像学依据。因此，对ITH 成因及表型变异的全面解析是制定个体化治疗方案的重要前提。

影像组学是研究微观、基因和分子生物学特征与宏观影像特征之间关系的学科，是一种高维医学影像数据定量分析方法，可对肿瘤影像进行分析和评估。然而，基于肿瘤整体获得的影像组学信息并不能准确、客观地反映ITH，无法区分肿瘤组织病理、细胞分子亚型之间的差异，而生境成像（habitat imaging, HI）可以弥补上述问题。HI 作为影像组学技术的一个分支，能够可视化不同生境的三维空间分布，提供每种生境在整个肿瘤中的定量占比（空间异质性评估）；还能反映肿瘤细胞在微环境作用下随时间演变的情况，有效显示和量化ITH 来表征肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），从而更精确地反映肿瘤的生长及疗效，并可为验证影像异质性背后的生物学发现（如耐药性等）提供依据（时间异质性评估）。

目前已有多项研究将影像组学方法用于TME 的研究。HI 通过将微环境划分为具有相似特征的不同子区域，实现了TME 的可视化与纵向动态监测，并为深入解析ITH 的空间分布特征及演变规律提供了新的研究方法。近年来，HI 在CRC、胃癌及HCC 等消化系统肿瘤领域已有较多研究报道，本文综述该技术在消化系统常见肿瘤中的研究现状及进展，重点聚焦近5 年的创新性研究成果。

1. HI 概述

1.1 基本原理

肿瘤发生机制虽符合“癌症本质上是基因疾病”的理论，但瘤内单个癌细胞的基因表达谱呈现高度时空异质性，其复杂性远超单纯的基因突变累积或染色体重排。研究表明，TME 动态调控与区域表型的协同作用对肿瘤的发展具有重要影响。肿瘤内部存在具有显著异质性的功能亚区——即肿瘤生境，每个生境单元由具有相似生理功能、代谢特征及生物学行为的细胞群体构成。

HI作为一种新兴影像组学技术，整合了组织病理学、血流动力学及分子生物学等多维度差异信息，通过机器学习算法对多参数影像（如CT、MRI 或PET/CT）中具有相似生物学特征的肿瘤细胞群进行体素簇聚类，构建包含多个功能异质子区域的生境亚区图谱。HI 可以从空间异质性和时间异质性两方面来评估肿瘤，即通过可视化呈现肿瘤生境亚区三维空间分布，并量化分析各生境亚区在肿瘤整体中的体积占比，实现空间异质性评估；通过动态监测肿瘤细胞在微环境作用下的时空演变规律来评估时间异质性，从而精准表征TME 特征及其与肿瘤生长、治疗响应的相关性，为揭示影像异质性背后的生物学机制（如耐药基因表达）提供定量依据。HI 能够显著提升ITH 评估的全面性和准确性。

1.2 技术流程

HI 的技术流程主要包括：

（1）病灶定位及分割，即使用预先确定的数学算法或人工智能技术从输入影像中提取影像组学特征。K-means作为当前应用最为广泛的无监督聚类算法，通过迭代优化质心的方式对多维生物标志物数据集进行整合与分析，能够有效识别具有显著异质性的亚群结构。该方法基于给定K 值将数据中具有相似进化动力的肿瘤细胞或TME 自动归类，生成数个不相交的子生境。对不同生境亚区的划分使ITH 可视化，HI 能够实现无创精准定位并分割病灶。

（2）定量参数获取，即通过CT、MRI 及PET/CT 等影像技术来获取相关的影像学标志物。可靠、可提取、可量化的影像标志物对临床决策非常重要，有助于将ITH的特性与临床、病理和分子学特征相结合进行统计分析。在获得每个影像体素的多参数定量结果后，根据聚类算法将每个体素分割为不同的肿瘤生境，并将肿瘤生境的空间分布进行定性可视化，获得各个生境的定量比例。定量成像技术的发展为肿瘤生境分析提供了良好的基础，并为TME 提供了有价值的信息。

（3）模型构建，即在对生境进行编码后，可以提取不同生境的定量影像组学特征和代谢参数。常通过Logistic 回归分析、支持向量机、K-近邻、随机森林、极端梯度提升、梯度提升算法和多层感知器等机器学习方法来构建临床预测模型。由此获得的对生境的定性和定量结果可用于各种临床场景。

2. HI 在消化系统肿瘤诊疗中的应用

目前，HI 已用于多种常见消化系统肿瘤的诊疗。在CRC 诊疗中，可实现精准术前分期、优化辅助治疗方案并构建个体化预后预测模型；在胃癌研究中， 通过解析肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）特征和免疫表型分型，可有效评估治疗反应性并预测病人生存结局；在HCC中应用，可以无创检测微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）并可进行复发风险分层。

2.1 CRC 

是最常见的消化系统肿瘤之一。2020 中国癌症统计报告显示，我国CRC 的发病率和死亡率分别居所有恶性肿瘤中的第2 位和第5 位，呈持续上升趋势。CRC 属于异质性肿瘤，其表型复杂，可能受基因组不稳定性、免疫微环境动态失衡及影像学特征的空间异质性等多种机制共同影响。HI在CRC 的基因模型构建、分期评估、疗效和转移预测方面已经取得了一些进展。

2.1.1 基因分型模型的构建

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路的异常激活是癌症发展过程中的关键分子机制之一。CRC 中，EGFR 信号通路下游的关键效应分子包括Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirstenrat sarcoma，KRAS）、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（neuroblastoma rat sarcoma, NRAS）和v-raf 小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murinesarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）。

RAS基因（如KRAS 和NRAS）或BRAF 基因的突变可以激活下游信号通路而不抑制EGFR，从而导致肿瘤增殖。Zhao 等研究回顾性收集62 例CRC 病人，探讨了KRAS、NRAS 和BRAF 基因突变与来源于CRC 肿瘤生境的影像组学特征之间的关系，所有病人在治疗前均行18F-FDG PET/CT 扫描，并随机分为训练组和验证组，从影像中提取整个肿瘤区域的影像组学特征、生境来源的影像组学特征和代谢参数，利用支持向量机算法建立了KRAS/NRAS/BRAF突变的分层模型。

该研究基于受试者操作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristiccurve，AUC）、校准曲线和决策曲线来评估模型的效能，结果显示训练组的AUC 为0.759（95%CI：0.585~0.909），敏感度为0.810，特异度为0.688，准确度为0.757，召回率为0.810，精确度为0.773；验证组的AUC 值为0.701（95%CI：0.468~0.916），敏感度为0.786，特异度为0.545，准确度为0.680，召回率为0.786，精确度为0.688，表明所构建模型具备有效预测能力。校准曲线证实，模型对KRAS/NRAS/BRAF 基因突变的预测概率在训练组和验证组中均与实际预测概率呈现高度一致性。由此可见，生境来源的影像组学特征模型对KRAS/NRAS/BRAF 突变具有足够的预测能力。

2.1.2 分期评估及疗效预测

目前国际通用肿瘤分期是由美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC） 和国际癌症控制联盟（union     for International Cancer Control，UICC）建立的TNM 分期系统。对于T1-2N0M0 期CRC 病人，建议直接行根治性手术切除；T3 和/或非N0 期病人原则上推荐行术前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）；而T4 期病人必须通过nCRT 降期后再行手术。因此，准确的术前TNM 分期对于CRC 病人治疗方案的选择具有重要临床意义。

CRC 是一种高度异质性和动态性的疾病，在整个肿瘤进化过程中通过多种分子途径表现，即使具有相同病理分期和分子亚型，其TME 也可能不同，从而导致病人对治疗的反应不同。因此，精准量化ITH 特征才能更有效地进行风险分层，进而实现为病人制定出更具针对性的治疗方案。在预测接受同步放化疗的病人预后和生存情况方面，HI 比传统的影像组学分析能够更深入地揭示ITH。

Huang 等研究纳入了161 例病理证实为Ⅰ-Ⅲ期CRC 病人，通过整合增强CT 影像中的多种影像组学特征以描述肿瘤空间异质性，并基于肿瘤生态系统的多样性度量方法构建出一种新型影像组学标签——EcoRad 特征。通过贝叶斯信息准则优化确定最佳聚类数量并将其定义为EcoRad 核心数值，用以量化TME 的空间分布特征。纳入EcoRad 值所构建的影像组学模型经过外部队列验证，其在预测总生存期（overall survival，OS）方面具有良好的效能（训练队列中的C 指数为0.813，95%CI：0.804~0.822，P<0.001)；外部验证队列1 中C 指数为0.758，95%CI：0.751~0.765；外部验证队列2 中C 指数为0.746，95%CI：0.722~0.770）。该研究表明基于CT 的影像组学分析可以将CRC 的ITH 量化，可用作CRC 病人OS 的预测工具，可以在传统的TNM 分期系统基础上对CRC 病人风险分层进行补充。

Huang 等采用基于生境的影像组学分析来预测CRC 肺转移的早期射频消融（radio frequency ablatiｏｎ，RFA）疗效，通过对消融前和消融后CT 扫描中肿瘤内和肿瘤周围区域影像组学特征的综合评估来预测治疗反应。结果表明，肿瘤消融区域周围5 mm 内的影像组学特征具有最高的预测效能（AUC 值：训练队列：0.972，测试队列：0.870）。由此可见，HI 不仅可以为CRC 肺转移病人的个体化治疗策略制定提供可靠的依据，同时能够实现对射频消融治疗效应的即时评估。

综上所述，HI 在CRC 基因模型的构建、评估分期及预测疗效上具有较高的应用价值。但仍存在一些局限性，如不同设备、扫描序列参数或重建算法的差异导致影像组学特征的可重复性降低，获取标准化影像数据难度增加；此外，针对CRC 基因层面的研究还不够全面，未来应继续挖掘HI 与CRC 不同基因突变类型之间的关联。

2.2 胃癌

近年来，胃癌的发病率及死亡率呈下降趋势，手术和化疗能够提高晚期胃癌病人的生存率，但胃癌病人的总生存率仍低于40%，超过一半的胃癌病人会出现复发。随着免疫疗法在胃癌治疗领域不断进展，临床癌症治疗策略也在不断更新和调整。目前大量研究表明TIME 在癌症进展和治疗反应中起着重要作用。基于对TIME 各种细胞亚群的定量分析，一些生物标志物已被证明与预后以及病人对化疗和免疫治疗的反应有关。

目前，HI在胃癌免疫微环境和治疗反应的评估及预测预后方面已经获得了一些研究成果。作为TIME 的2 种主要成分，淋巴细胞和髓样细胞丰度的变化与癌症的预后和免疫治疗反应密切相关。Sun 等开发了2 种CT 影像生物标志物[淋巴影像组学评分（lymphoid radiomics score，LRS）和骨髓影像组学评分（myeloid radiomics score，MRS）]，并将其整合为联合影像生物标志物用于评估免疫环境及预后和免疫治疗反应。该研究结果显示LRS 和MRS 在免疫微环境评估中展现出良好的区分效能：LRS 的AUC 为0.765 ~0.773，MRS 的AUC 为0.736~0.750。

此外，2 种影像生物标志物和联合影像生物标志物是训练和验证队列中无病生存期和总生存期的独立预测因子（均P<0.05）。提示利用无创性影像生物标志物可以准确地评估免疫环境，为胃癌预后和免疫治疗提供信息。中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-tolymphocyteratio，NLR）已被确定为癌症风险分层和治疗决策的预后指标。

Huang 等纳入来自3 个中心共2 272 例胃癌病人，构建和验证了基于CT 的影像组学评分（radiomics score，RS）以研究影像组学影像生物标志物与NLR 之间的关系，包括其与晚期胃癌的预后和免疫治疗反应。该研究发现，RS 在预测NLR 时的效能较高，AUC 为0.795~0.861；根据不同的免疫疗法治疗线进行亚组分析，结果显示低RS组的病人在评估抗派姆单抗（pembrolizumab biosimilar，PD-1） 免疫疗法的应答时优势比（odds ratio，OR）最高（一线治疗组87.5%；二线/三线治疗组46.7%)；多变量Cox 回归分析显示，影像组学影像生物标志物是每个队列中DFS 和OS 的独立预后因素。因此，影像组学影像生物标志物是一种评估TIME 中NLR 的无创方法，并可能与胃癌的预后和PD-1 免疫治疗反应相关。

然而，当前胃癌影像组学生物标志物的生物学特性尚缺乏严格的病理学验证，且现有研究多停留在回顾性分析，缺乏前瞻性研究支持。因此，今后应进一步开展大规模、多中心前瞻性队列研究，并将HI 模型用于真实临床场景中进行外部验证与实用性评估。

2.3 HCC 

目前关于肝脏病变的HI 研究较少，主要原因在于肝脏易受到呼吸运动的影响，相较于胃肠道等部位，肝脏成像较难获取准确的多参数成像数据，使得肝脏的HI 存在一定挑战性。Zhang 等的研究纳入180 例HCC 病人，基于增强MRI 的HI评估HCC（≤5 cm），计算动脉期和肝胆期的信号增强率，分别将肝癌病灶及其3、5、7 mm 的瘤周组织编码为4 个生境，并量化每个生境的体积分数。结果显示，在3 mm 瘤周组织内的生境和肿瘤直径是MVI 的独立危险因素，构建的列线图显示了较高的诊断准确性（5 折交叉验证的AUC 范围为0.880~1.000）；此外，列线图模型阳性组与阴性组的中位无复发生存率（recurrence-free survival，RFS） 分别为79.5 个月和143.9 个月，差值达64.4 个月，且对数秩检验P 值＜0.001。

这些量化结果证明列线图模型能够更精准地识别高危病人，为临床预后分层提供可靠依据。由此可见，HCC 及其瘤周微环境的HI 具有术前无创性识别MVI 和预后评估的潜力。该研究证实了基于MRI 的HI 影像模型在无创性预测MVI和HCC 预后方面具有一定的价值，但模型来源于单一影像，未能充分利用多参数数据的互补性。未来需整合PET/CT、超声等多模态影像，以提升模型的准确性。

2.4 其他肿瘤

HI 在食管癌、胰腺癌及胆囊癌中的研究相对滞后，主要原因为，食管解剖位置动态性强，常规CT/MRI 易受呼吸运动及蠕动伪影干扰，导致影像质量不稳定，难以实时捕捉TME 的动态变化；胰腺癌动态增强扫描时序标准化缺乏共识，基于动态增强扫描影像的形态学特征在疗效评估及预测方面也存在局限性，影响异质性定量分析和生境模型的可重复性；胆囊壁较薄（＜3 mm），现有影像技术的影像分辨率难以满足亚毫米级生境分割需求。此外，胆囊病变病人的个体差异大，从多维影像组学特征中筛选具有普适性的成像生物标志物也是当前研究的难点和重点。目前，ChatGPT 及DeepSeek 等大语言模型技术应用于医学方面日渐成熟，期待可以和HI 技术有效融合以应用于消化系统其他肿瘤的诊断、预测及预后分析。

3. 小结

影像学检查对消化系统肿瘤的诊断与治疗具有重要价值。肿瘤内部遗传、表观遗传、表型和形态学特征的异质性导致了病人对系统性治疗的总体生存反应存在差异。HI 作为一种新兴技术，通过解析TME 为评估肿瘤微生物学特征和瘤内异质性提供潜在突破。然而，目前关于HI 应用研究受到生物标志物类型、聚类方法和缺乏病理学验证等的限制，亟须通过更深入的研究来验证这项技术并拓展其应用边界，以后的研究应该侧重于优化聚类技术、探索新的生物标志物、评估可重复性以及与影像组学的高维特征相结合。总体而言，随着技术瓶颈的突破，HI 有望在消化系统肿瘤的诊疗中实现重大革新——通过动态监测微环境变化指导个体化放疗靶区设计，基于异质性图谱和利用空间演化模型预测疗效，这将为克服肿瘤异质性挑战、推动精准医学发展提供全新视角。

来源：戴婧洳,马琳莹,陈峰,等.生境成像在消化系统肿瘤中的研究进展[J].国际医学放射学杂志,2025,48(03):337-342.DOI:10.19300/j.2025.Z22035.