作者：曹佳智，凌文武，
伤口是指各种物理、化学和生物因素等导致的皮肤正常解剖结构和功能的中断，伤口的存在会导致不同程度的疼痛、活动障碍等，影响患者生活质量及身心健康，也给医疗保健系统带来了巨大的挑战和负担。伤口愈合中的相关难题已经成为全世界面临的公共卫生问题，也是目前亟待研究的重点。
促进伤口愈合的治疗方法众多，主要包括物理疗法（如负压疗法、电刺激疗法等）和生物化学性疗法（如各种功能性敷料、干细胞疗法等），但这些治疗措施存在不同的问题，如疗效不佳、价格昂贵，或者尚处于临床前研究难以实现转化等。超声作为一种物理治疗手段，凭借其特有的生物学效应，操作简便、便宜、无创等优势，在多个康复领域均显示出良好的临床应用价值，已经成为伤口愈合领域越来越通用的干预手段。
超声在伤口愈合领域的应用研究包括超声的直接应用、超声协同药物或者材料以及与其他治疗方法的联合应用等，但不同研究报道的结论仍存在一定争议，且超声促进伤口愈合的作用机制仍待更进一步的探讨。本文拟对超声在伤口愈合领域中的作用机制及其应用现状的研究进展进行简要综述，从而为后续研究提供一定的研究思路。
1. 伤口愈合的过程
伤口愈合是一个复杂、有序且需要机体严密调控的生理过程，需要不同细胞类型、生长因子、细胞因子、激素和酶等的共同作用，其愈合过程可以分为3 个时期：止血/炎症期、增殖期和重塑期。皮肤受伤后，血管迅速收缩以减少出血，血小板与暴露的胶原蛋白接触而被激活，活化的血小板与纤维蛋白交联形成血栓，阻止血流并且为后续愈合过程提供临时支架。同时，活化的血小板分泌大量的细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）和血小板衍生因子等，促进中性粒细胞和巨噬细胞的趋化，以清除伤口部位的碎屑和细菌，并且产生炎症因子放大炎症反应。
炎症后期，巨噬细胞产生细胞因子和生长因子促进成纤维细胞和内皮细胞的增殖，为增殖阶段做准备。足够数量的成纤维细胞迁移到伤口便预示着增殖期的开始（受伤2~3 d），增殖期的特征是成纤维细胞、角质形成细胞等的大量激活，以形成肉芽组织、新生血管和新生上皮等，共同组织伤口的闭合过程。
成纤维细胞在这一时期发挥关键作用，一方面产生大量不规则的胶原蛋白，另一方面在几种细胞因子的作用下转化为肌成纤维细胞，导致胶原蛋白产生增加和伤口收缩。受伤2~3周后，伤口进入愈合的最后阶段—重塑期，这一时期可以持续1年以上。伤口进一步收缩，基质金属蛋白酶（MMPs）逐渐降解细胞外基质，肉芽组织内大量新生的微小血管聚集形成相对大的血管，伤口处的代谢活性也逐渐下降，成熟的I型胶原逐渐取代未成熟的III型胶原，进一步重组成为平行的胶原，伤口逐渐修复完成。
2. 超声的生物学效应
超声波是指频率介于2×104~2×109 Hz之间的机械波，超声波会引起生物组织的变化，其生物学效应主要包括热效应、空化效应和声辐射力。
2.1 热效应
热效应指超声波穿透组织时声能被生物组织吸收，将能量转化为热能的现象，特别是富含胶原蛋白和蛋白质纤维的组织。组织特性、超声的频率、能量、作用时间、占空比等都会影响热量积累。温度超过43 ℃会导致酶变性，从而破坏细胞的结构和功能。普通治疗性超声作用于生物体积累的热量较少，能导致组织血流量增加，从而促进伤口愈合。
2.2 空化效应
超声波在组织传递的过程中，遇到组织中的液体时形成微气泡，微气泡被正压压缩，在负压的时膨胀的现象称为空化效应。根据振荡幅度，空化效应可以分为稳定空化和不稳定空化。微气泡在超声波的正压和负压的作用下振荡的现象称为稳定空化，一般发生在治疗性超声的剂量范围内。微气泡振荡产生微流和Bjerknes二次力，引起微气泡周围流体运动，可以改变细胞膜的通透性，改变蛋白质的合成，从而促进伤口愈合。而不稳定空化释放的能量会破坏细胞膜，从而改变细胞的功能。
2.3 声辐射力
声辐射力是指超声波在物体中传播时引起组织分子有节律的疏密振动的现象。声辐射力效应会导致细胞体积的微小变化，改变细胞膜和血管壁的通透性，促进组织间的营养交换，从而促进伤口愈合。
3. 超声促进伤口愈合的作用机制
超声疗法在伤口愈合领域的应用越来越广泛，在伤口愈合的不同时期，超声的作用会导致不同的生理改变，从而发挥不同的治疗效果。大量实验数据表明，在伤口愈合的炎症期，超声具有抗炎和促炎的双重作用；增殖期内，超声能调节细胞的功能，改变细胞的增殖和迁移，调节信号通路和离子通道，促进肉芽组织的形成；重塑期内，超声能够使纤维排列更平行，减少瘢痕的产生，改善愈合质量。
3.1 抗炎和促炎的双向作用
中性粒细胞和巨噬细胞是炎症期发挥功能的主要细胞，而巨噬细胞功能失调与伤口愈合障碍有关。炎症早期，超声治疗的主要作用是促炎，超声可以增强血小板、白细胞的活性，快速启动炎症期。
有研究报道，低强度脉冲超声可以通过促进肌动蛋白聚合和激活ERK和p38-MAPK信号通路来强化巨噬细胞的吞噬作用，以增强炎症和清创过程，从而促进组织修复。当炎症反应持续发展时，超声又可以通过抑制促炎因子的释放来降低炎症反应，如减少肿瘤坏死因子-α、白介素-6等的分泌，使伤口炎症反应下降，顺利过渡到增殖期。MMP-9是参与细胞外基质降解的关键酶，其高表达代表细胞外基质代谢异常和过度的炎症反应，可以作为伤口愈合不良结果的预测因子。有研究发现，超声可以降低MMP-9的表达，通过降低糖尿病患者伤口处的炎症反应来促进伤口愈合。
3.2 调节细胞功能
炎症期的下一阶段是增殖期，肉芽组织形成以修复创面，此阶段超声可以调节相关细胞的功能，改变其增殖和迁移的方式。成纤维细胞在伤口愈合的增殖阶段起着主要作用，其运动和迁移能力会影响伤口愈合的效率。在正常的急性伤口中，纤连蛋白激活成纤维细胞中的Rac1，引起成纤维细胞迁移到伤口区域并且驱动伤口收缩，而在慢性伤口中，成纤维细胞功能老化，其迁移速度和方向性均明显降低。
研究发现，超声可以通过激活Calcium/CamKinase II/Tiam 1/Rac1 通路，替代纤连蛋白依赖的信号转导通路，促进功能老化的成纤维细胞的迁移，从而逆转伤口的愈合缺陷。有研究也证实超声能通过激活p38-MAPK和ERK1/2 通路促进成纤维细胞的增殖和迁移。
α-平滑肌肌动蛋白与肉芽组织的收缩性有关，实验表明超声作用于成纤维细胞24 h后其α-平滑肌肌动蛋白和TGF-β1的表达均增加，表明超声能够有效调节伤口增殖期的进程。此外，研究还发现超声能增加细胞内Ca2+离子水平，激活Ca2+依赖的CREB和NFAT1转录因子，促进角质形成细胞迁移。内皮细胞在伤口愈合的过程中同样扮演着重要的角色，有研究发现，250 mW/cm2的超声辐照10 min可使其合成的NO增加，从而舒张血管，增加血流量，促进愈合。
3.3 减少瘢痕形成
成纤维细胞负责细胞外基质中胶原蛋白和其它结缔组织纤维的产生，而不规则的胶原纤维是组织损伤后疤痕组织形成的主要原因，超声的应用可以改善伤口重塑期的愈合质量。有研究发现超声能够影响成纤维细胞的迁移模式，使其能够在多个角度多样化迁移，从而导致细胞外基质中胶原蛋白分布更均匀，减少伤口处瘢痕形成。此外，有学者指出超声的空化作用可能诱导纤维组织的重塑和促进瘢痕挛缩的缓解，改善伤口的愈合质量。
4. 超声治疗的主要参数
超声参数可以依据不同的频率、强度、时间等进行调整，目前文献报道的用于伤口愈合领域的超声参数尚不统一，能量等参数差别较大，这也导致了实验结果存在差异。根据超声工作的频率，目前用于伤口愈合领域的治疗性超声可以分为低频和高频两类。低频超声主要指频率在20~40 kHz范围内的超声，研究表明千赫兹级别的超声波更容易引发空化效应和微流作用，提供一种能够改变细胞膜活性的机械能，被广泛应用于急性和慢性伤口的清创、杀菌，从而促进伤口愈合。
低频超声主要包括低频高强度接触式超声（LFHICU）和低频低强度非接触式超声（LFLINCU），LFLINCU也叫MIST疗法。LFHICU通过将低频（20~30 kHz）、高强度（50W/cm2）的超声能量直接传递到伤口部位，在探头和组织的接触界面将电信号转化为机械振动，通过空化效应和微流作用导致组织破裂，从而将创面坏死的组织清创，促进伤口愈合。而MIST疗法通常以雾化的生理盐水充当超声波到达治疗部位的传递媒介，探头表面和伤口距离0.5~2.0 cm，或者将伤口置于液体中，超声的输出能量为0.1~0.5 W/cm2。
相对于千赫兹频率而言，兆赫兹频率的高频超声在伤口愈合领域也得到了一定的应用，使用范围较广的频率范围为1~3 MHz。已有学者通过前瞻性临床试验证实1 MHz的高频治疗超声能够显著减少溃疡的面积。
强度是影响超声作用效果的另一个重要因素。理疗性超声的强度通常介于1~3 W/cm2的范围，在伤口愈合领域，基于低强度超声（<3 W/cm2）的研究更为丰富。文献报道的超声促进伤口愈合的能量范围跨度较大，有学者报道20 mW/cm2的超声能够促进伤口愈合，也有学者选择1.5 W/cm2的强度。高强度超声（特别是高强度超声的短时间作用）在伤口愈合领域的细胞效应和机制也得到了探索。研究表明，短时间的高强度超声可以刺激细胞而不诱导细胞死亡，在再生医学领域有重要的应用前景。
成纤维细胞是伤口愈合和组织修复的关键细胞，有学者利用40~60 W/cm2的高强度超声短时间（10 s）处理成纤维细胞，促进了其增殖和迁移，并且增加了
5. 超声在不同类型伤口中的应用
5.1 慢性伤口
伤口愈合过程的任何一个阶段紊乱、延长或中断，都将导致伤口愈合延迟或不愈合，从而形成慢性伤口。慢性伤口是由各种潜在的疾病条件导致的、愈合时间超过4~8周的创面，主要包括糖尿病伤口、静脉性溃疡、
5.1.1 糖尿病伤口
糖尿病是以血糖水平升高为特征的全身性代谢疾病，其伤口存在活性氧水平偏高、缺氧、过度的炎症反应、易感染等问题，常导致伤口愈合延迟，甚至发展成糖尿病溃疡。在
在临床研究方面，治疗性超声在糖尿病患者伤口中已被证实能够减少伤口渗出、缩短伤口的愈合时间。此外，超声还能降低糖尿病溃疡伤口处M1/M2型巨噬细胞的比值，降低糖尿病患者伤口处MMP-9的表达，通过减轻炎症反应来加速伤口的愈合。此外，有研究还对超声治疗的频率进行了探索，发现相比于对照组和1 次/周的治疗组，3 次/周的治疗组效果最佳。
5.1.2 静脉性溃疡
静脉性溃疡主要发生在下肢，是由下肢静脉功能不全引起的慢性皮肤溃疡，超声疗法也已被证实是有效促进静脉性溃疡愈合的辅助手段，并且被纳入2017年国际静脉性溃疡治疗指南。1976年，已有学者发现了超声能够促进静脉性溃疡的愈合。超声通过抑制促炎细胞因子水平，减少总体细菌负荷，减少创面的大小，加快静脉溃疡的闭合率。
有学者比较了超声和
5.1.3 压力性损伤
压力性损伤是常见的慢性伤口类型之一，是由骨骼肌界面处的强烈和/或长时间的压力和剪切力引起的，早期阶段（又称深部组织压力性损伤，DTPI）的有效管理是防止其进展到3~4期压力性溃疡的重点。有研究发现治疗性超声能够有效防止DTPI进展为全层损伤，治疗组DTPI总表面积平均减少8.8 cm2，而对照组平均仅减少0.3 cm2，且疗效与超声疗法的次数有关。然而，部分文献报道与标准护理对比，超声治疗
5.2
烧伤是干源（火焰等）或湿源（烫伤）等造成的皮肤和黏膜组织的损伤，随着超声在组织修复领域的应用，超声被用于辅助烧伤创面的护理。研究发现，低强度治疗超声加速了大鼠III度烧伤模型中伤口处纤维蛋白-白细胞结痂的合成，并且有效缓解了烧伤动物体重下降的问题。此外，治疗性超声还被证实能够控制坏死组织，增加肉芽组织的含量，促进伤口收缩，在III度烧伤动物模型愈合过程的炎症期和增殖期是有益的。然而有学者通过实验尚未证实治疗性超声对烧伤治疗的益处，目前尚存在争议。
5.3 急性伤口
急性伤口是指在没有外部条件干预的情况下能够在较短时间内愈合的伤口类型，有研究报道超声对正常机体急性伤口的愈合也有积极的作用。超声通过改变伤口区域的免疫环境，促进伤口愈合的炎症期和增殖早期阶段的进程，促进急性伤口早期新生血管的增加，促进胶原的生成和上皮化的进程，从而提高伤口愈合率。有学者评估了超声在正常急性伤口和缺血性伤口愈合中的效用，发现超声能加速正常急性伤口的愈合，但是阻碍了缺血性伤口的愈合。然而，也有部分学者的研究结果指出正常机体细胞功能正常，相关信号通路机制完善，超声在正常伤口的愈合进程中作用有限。
不同类型的伤口愈合的机制有所不同，超声作用的效果也不尽相同。总的来说，现有的研究结果支持超声在促进伤口愈合方面的效用，也能够证实在缺乏关键生长因子、细胞因子、ATP或者其它相关酶等的情况下，超声能够通过刺激细胞活性促进伤口愈合，但仍然需要更多的研究来充分阐明超声在细胞水平上促进伤口愈合的机制，同时也需要更多严谨设计的高质量临床研究来进一步探讨超声在各类伤口愈合中的应用价值。
6. 其它
超声除了能够直接作用于伤口区域发挥作用促进伤口愈合外，还能作用于机体神经丛，通过调节信号通路或内环境稳态发挥促进伤口愈合的潜能。超声也能与其它治疗方法联合发挥协同作用来促进伤口愈合，已有文献报道，将不同类型超声与干细胞疗法、电刺激疗法、激光疗法以及相关生物材料等联合用于促进伤口愈合的研究中，结果显示其疗效较单独使用时有不同程度的提高。
6.1 超声作用于神经从
有研究指出，应用脉冲超声作用于脾脏神经从能有效调节胆碱能抗炎通路，从而调节全身的炎症反应，进而促进糖尿病伤口的愈合。糖尿病伤口长期
6.2 超声协同干细胞疗法
骨髓和脂肪来源的间充质干细胞产生的细胞外囊泡已被报道能够促进糖尿病伤口的愈合，但是面临产量难以满足临床治疗需求的瓶颈。有学者利用低强度超声刺激脂肪来源的干细胞，促进了细胞外囊泡的分泌，提高了产量，并且证明了超声刺激后分泌的细胞外囊泡富集了与伤口愈合相关的miRNAs，进一步提高了治疗效率。也有学者报道，与单独使用骨髓间充质干细胞相比，低强度超声联合骨髓间充质干细胞的治疗方法缩短了皮肤创伤愈合增殖期的时间，加快了伤口愈合的进程。
6.3 超声协同激光、电刺激
超声作为一种物理治疗手段，与电刺激、光疗等治疗方法联合，在伤口愈合领域具有广阔的探索前景。超声和激光的联合疗法在增加伤口区域胶原蛋白和弹性蛋白的含量，改善生物力学性能方面优于单独使用超声或者激光的疗法。此外，超声协同电刺激疗法也被证实能够改变伤口愈合过程中的免疫活性，减少糖尿病足的溃疡面积。
6.4 超声协同材料
材料在促进伤口愈合领域具有广阔的研究前景，其不同的性能能够产生不同的治疗效果，如抑菌性、抗炎性等，但是往往受限于材料的活性不能得到完全释放，而超声特有的生物学效应能够帮助解决这一难题。有学者报道与单独使用纳米酶水凝胶喷雾相比，超声的协同作用增强了纳米酶的活性，促进了糖尿病创面的快速愈合。并且，超声波能增加抗菌水凝胶材料活性氧的产生，增强其抗菌性能，加快感染伤口的愈合。
6.5 超声联合微泡
由于皮肤屏障受损，感染是伤口的常见并发症，特别是在慢性伤口中，因此高效地抗感染是促进伤口愈合的有效措施之一。细菌生物被膜的存在通常与慢性感染有关，其能够阻碍抗生素的扩散，导致抗生素治疗反应差，而超声联合微泡已被报道可以改变细菌生物被膜的代谢状态，提高抗生素或其它疗法的疗效。有研究评估了超声、微泡与抗生素的联合作用在根除生物膜中的效果，发现三者的联合使用能显著影响生物膜的生物量、厚度和表面粗糙度。也有学者探索了超声联合相变微泡在减少细菌生物被膜中的治疗潜力，发现其能暂时性地破坏细菌生物膜，提高抗生素的治疗效果。
来源：曹佳智,凌文武.超声在促进伤口愈合中的应用进展[J].分子影像学杂志,2025,48(03):390-396.
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