甲状腺癌（thyroid cancer，TC）是由甲状腺细胞异常增生形成的恶性肿瘤。2022 年，我国新发恶性肿瘤约482.47 万例，TC 约46.61 万例，占新发恶性肿瘤总数的9.7% 。其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC） 占比超过90%，病人在手术或放射性碘治疗后通常预后良好，但仍有部分病人后期会进展为放射性碘难治性甲状腺癌（radioiodine-refractory thyroid cancer，RAIR-DTC）并出现转移，从发现转移病灶起，病人的10 年生存率将降至10%。

以131I 为代表的常规放射性核素成像可无创评估肿瘤生物学特性，据此进行疾病评估、诊断及疗效监测，并拟定病人的个体化治疗方案，从而实现诊疗一体化。但RAIR-DTC 摄碘率低，对131I 治疗反应不佳，病灶检出率低，因此亟需寻找新型核素诊疗一体化方案。

目前，18F-氟脱氧葡萄糖（18F-Fluorodeoxyglucose，18F-FDG）、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列（Arg-Gly-Asp，RGD）、生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）、前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）及成纤维细胞活化蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI） 等探针的研究均在RAIRDTC新型诊疗一体化方案中展现了一定的潜力。

1. RAIR-DTC 概述

RAIR-DTC 是指在排除残留甲状腺、促甲状腺激素刺激不充分、体内稳定性碘水平超标等因素后，出现以下临床症状之一即可确诊：所有已知的DTC病灶均不摄碘；尽管部分或全部病灶摄碘，但131I 治疗后1 年内出现疾病进展，包括结合病人的血清学肿瘤标志物甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）或Tg抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）水平升高，原病灶增大或出现新发病灶，或原有疾病病情加重，出现新发症状或死亡。

DTC 进展缓慢，但受到BRAFV600E等基因突变、SWI-SNF 染色质重塑复合物功能障碍、MAPK 等信号通路异常激活、端粒酶逆转录酶过表达、HIF-1α 等免疫因子代谢异常、自噬抑制、上皮间质转化等因素影响，约23％的病灶会因去分化而转变为RAIR-DTC 并发生远处转移。

2. 放射性核素在RAIR-DTC 诊疗中的应用

2.1 放射性碘

甲状腺细胞通过钠/碘共转运蛋白（sodium-iodide symporter，NIS）摄取外源性碘离子，从而实现碘的累积。放射性碘亦可通过NIS 被甲状腺细胞摄取，并用于诊断或治疗甲状腺相关疾病。临床常采用非治疗性剂量的放射性131I 对TC 病人进行单光子发射体层成像（SPECT）/CT，131I 被甲状腺细胞特异性摄取，SPECT 能够捕捉其γ 射线并联合CT 影像提供高分辨力解剖学信息，反映甲状腺组织的碘摄取状态。然而，若采用高剂量131I 进行显像，释放的高能γ光子或将穿透组织屏障，容易产生显像偏差。因此，124I PET/CT 是更优选的成像方式。

124I 的半衰期为4.2 d，其通过β+衰变释放正电子，经湮灭反应释放2 个能量均为511 keV 且方向相反的γ 粒子，γ 射线被PET 的探测器接收并进行空间定位，计算机通过对接收到的信号数据进行处理与重建，生成反映体内代谢活动的相关图像。124I 辐射暴露较低，3 MBq的131I 全身有效等效剂量约为33 mSv，1 MBq 的124I仅约为6.5 mSv（124I 联合CT 成像后剂量将增加约0.3 mSv），其空间分辨力及敏感度均优于131I，识别小病灶能力更佳。

研究发现124I PET/CT 在诊断及治疗后扫描中均能检出更多TC 病灶，尤其是对于未接受过131I 治疗、病理侵袭性低或无广泛肺转移的病人。低剂量124I 对≤10 mm 的病灶检测效果与131I 相当，而检出＞17 mm 的病灶则需更高剂量。

综上所述，124I 在一定程度可减少辐射剂量、降低检测的假阴性，但其应用尚未成熟，未来亟需探索其与疾病分型的关系。RAIR-DTC 碘摄取能力丧失的主要机制为NIS功能表达的降低/丧失以致去分化。逆转去分化并重新获得放射性碘治疗敏感性的2 种途径包括诱导基因表达和基因递送。辣椒素、曲安奈德霉素等药物可以诱导基因表达，使用富含精氨酸的两亲性肽作为阳离子脂质体核心吸附核酸脂质-肽-mRNA，将编码NIS 的mRNA 运送至肿瘤细胞，即可证实基因递送中逆转去分化的可行性。

另有多激酶抑制剂治疗亦能够可逆转去分化，一项Ⅱ期随机试验比较了达拉非尼治疗与达拉非尼联合曲美替尼疗效，显示联合治疗客观缓解率为48%，131I 治疗的肿瘤客观应答率从33%升至100%。但联合治疗的严重不良事件发生率较高，使得多激酶抑制剂治疗在临床选择中仍面临挑战。

2.2 18F-FDG 

18F-FDG 通过PI3K/Akt 通路调控肿瘤摄取，可反映肿瘤细胞的葡萄糖代谢活性，进而评估其恶性程度与侵袭性。有研究发现高风险及Ⅲ/Ⅳ期RAIR-DTC 病人的肿瘤/正常组织比（tumor-to-liver ratio，T/L 比）显著高于DTC，肿瘤体积与最大标准化摄取值（SUVmax）呈正相关。研究显示18F-FDG 摄取为RAIR-DTC的独立预测因子，当病灶SUVmax 与肝脏标准化摄取值之比＞3.01 时对RAIR-DTC 的诊断效能较高。荟萃分析显示携带BRAF-V600E 基因突变的病人18F-FDG PET/CT 上病灶的SUVmax 显著升高，探讨BRAF 基因与18F-FDG 摄取的关联，揭示不同亚组间的摄取差异有利于指导个体化治疗方案。

18FFDGPET/CT 在预测RAIR -DTC 无进展生存期（progression-free survival，PFS）及动态风险分层方面亦有价值，敏感度为70.7%~81%，特异度为75%~92.3%。研究表明，在SUVmax>6.39 g/mL、肿瘤病灶总糖代谢（tTLG）>4.23 g/mL·cm3、总代谢肿瘤体积（tMTV）>1.24 cm3 的病人中，FPS 显著下降。因此，18F-FDG PET/CT 可辅助评估RAIR-DTC 恶性程度、早期监测生化功能改变及预测治疗方案疗效。“翻转现象”指因癌细胞去分化导致其碘摄取能力下降、葡萄糖需求增加，现该概念已扩展至肿瘤微环境。研究发现微环境内免疫细胞FDG 代谢活性更高，TC 细胞摄取相对较低，表明FDG 吸收主要由免疫细胞驱动，临床上可利用该特征标志肿瘤免疫富集型，探讨其与自身免疫性疾病关系或有一定可行性。

2.3 RGD 

大多数情况下，当肿瘤直径增至1~2 mm时，肿瘤会表现出过度功能失调的血管生成，这与整合素（integrin，ITG）与RGD 肽的相互作用密切相关。RGD 的高亲和力整合素受体αvβ3 在血管生成内皮细胞及肿瘤细胞中呈高表达，在正常内皮细胞中呈低表达。研究表明，99Tcm-3PRGD2 可100％识别RAIRDTCαvβ3靶病灶，平均T/L 比值为5.2±2.8，并与肿瘤的平均生长率呈正相关。68Ga-DOTA-RGD2 对RAIR-DTC 的检测敏感度、特异度及准确度均超过80％。

Xu 等对接受甲状腺切除术及放射性碘治疗（radioactive iodine therapy，RAI）的高危DTC 病人进行99Tcm-Galacto-RGD2 SPECT/CT 和诊断性131I全身扫描，前者在淋巴转移和骨转移的检测敏感度显著高于后者（90.54%、92.31%和55.41%、30.77%），其T/L 比值随DTC 分期进展而升高，并且在高危DTC 中表现出较高敏感度，可据此预测病人初始治疗后的疾病进展并无创评估肿瘤的血管生成状态及其放射性碘抗药性。

相比18F-FDG，68Ga-DOTARGD2可特异识别肿瘤新生血管，且不受炎症组织（如反应性淋巴结）摄取的干扰。因此，在FDG 结果可疑的情况下，可进一步行RGD 显像，其联合177Lu的体内放射性治疗亦可尝试，与抗血管生成药物的联合治疗或存在潜在协同作用。

2.4 SSTR 

肽受体放射治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）常使用放射性标记的生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽等）与肿瘤细胞的SSTR 结合并进行显像与治疗。在TC 中，SSTR 常呈过表达。Ocak 等对18F-FDG 显像阴性的RAIR-DTC病灶采用68Ga-DOTA-TATE 和68Ga-DOTA-NOC 进行检查评估，结果显示68Ga-DOTA-TATE 成像的SUVmax 更高（分别12.9±9.1 和6.3±4.1）。

有研究应用90Y/177Lu 标记的生长抑素类似物治疗RAIRDTC，结果显示仅36.4%的病例病情稳定，18.2%为部分缓解，其余均表现为疾病进展。一项荟萃分析表明PRRT 对RAIR-DTC 的客观缓解率为8.53%~15.61%，疾病控制率为53.95％~59.99%，总体治疗反应率不佳；但由于纳入的研究均针对晚期病人，RAIR-DTC 为SSTR-2/5 强表达及SSTR-1/3 弱表达肿瘤，因此PRRT 疗效不佳或与疾病分期、生长抑素类似物异质性及SSTR 亚型表达等因素有关，使用吉西他滨作为放射增敏剂对肿瘤进行预处理，可能上调SSTR 表达以增强PRRT 疗效。

值得一提的是，PRRT 的不良反应主要为恶心、虚弱和肝功能酶（如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶等）升高，但肾毒性及血液系统损害较为罕见。PRRT 引起的副作用通常轻微且短暂，发生严重不良事件程度较低，且长期毒性较为少见。因此，尽管存在异质性反应，但由于其安全性较高，PRRT 亦为RAIR-DTC 替代治疗的另一选择。

2.5 PSMA 

免疫组织化学评估显示PSMA 在健康甲状腺中不表达，在TC 中呈高度不规则表达，在转移性及低分化TC 中的表达率高达80%，PSMA 与肿瘤侵袭性及新生血管生成程度呈正相关。Lawhn-heath 等利用68Ga-PSMA-11 PET/CT 对11例TC 病人进行显像发现，PSMA 阳性率为65.1%；不同病人之间的摄取情况存在异质性，其中3 例病人（1 例低分化乳头状，2 例滤泡状） 表现为PSMA摄取高于FDG。18F-DCFPyL PET/CT 在咽后淋巴结异常增强更为明确，且发现存在椎体前方的摄取。

综上，PSMA 的摄取表现为异质性，部分病灶仅在PSMA 上可见，因此PSMA 可能成为TC 诊断的补充。目前，尚未见研究提示病灶的PSMA 亲和力与TC 亚型之间具有相关性，临床上无法确定可从PSMA 相关检验治疗中获益的TC 亚型。综上，PSMA 类药物的摄取情况可能与病人及病灶特征相关，提示其可能有利于观察肿瘤异质性。由于PSMA 更易识别RAIR-DTC 的颅内转移病灶，因此其可作为18F-FDG PET/CT 的补充检测手段，但其在RAIR-DTC 中尚未广泛应用，因此未来需进一步针对更多具有异质性的病例进行大规模研究。有研究探究177Lu-PSMA-617 对RAIR-DTC的治疗应用，尽管观察到短期缓解，但所有受试者均表现为疾病进展，其治疗效果可能存在局限性。

2.6 FAPI 

成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）是一种Ⅱ型膜结合糖蛋白和膜锚定肽酶，其在TC 间质中特异性高表达，阳性率为86.36％，与肿瘤分期及淋巴结转移显著相关。FAPI是一类靶向FAP 的分子，放射性标记的FAPI 与FAP结合后，可在PET/CT 影像学检查中可视化肿瘤的位置及大小，从而协助诊断及指导肿瘤治疗。FAPI 被认为是一种具有潜在应用前景的新型肿瘤显像剂。多项临床研究表明，与18F-FDG 相比，68Ga-FAPI 对转移或术后复发的TC 病人的诊断效能更佳，且具有更高的影像对比度，在脑转移检测中能有效识别18F-FDG 成像受限的病灶；另发现BRAF突变病灶的FAPI 摄取更高，但尚未发现与RAS、RET 等基因突变的类似相关性，故有待进一步确认。

鉴于18F-FDG 参与肿瘤新陈代谢，治疗干预后的肉芽组织生长可能会吸收FDG，因此治疗后使用18FFDG检测肿瘤具有较高的假阳性率，而68Ga-FAPI在急性炎症中呈低剂量摄取，Tg、TgAb 等水平对其无显著影响。因此，68Ga-FAPI 有望成为一种更高效的评估手段，可无创地鉴别肿瘤残留，区分肿瘤与非肿瘤性病变，对肿瘤的早期识别、复发监测及转移评估具有重要临床意义。

有研究表明，68Ga-DOTA.SA.FAPi 呈中度及高度摄取的RAIR-DTC 病人的177Lu-DOTAGA 治疗总体反应率为92%，且未发生Ⅲ/Ⅳ级毒性反应，提示FAPI 疗法在临床中具有潜力。Fu 等使用177Lu-EB-FAPI 进行人体剂量递增研究，治疗方案采用初始剂量2.22 GBq 维持6 周治疗，随后增加50%的剂量，结果显示3.33 GBq 是最佳剂量，未来可进一步长期评估该药物的疗效与副作用。目前该领域研究相对较少，大样本研究对评估其适用性至关重要。FAPI 在单独治疗RAIR-DTC 的有效性尚需多中心随机临床试验进行验证。

2.7 125I 粒子植入治疗RAIR-DTC 

125I 粒子植入是一种近距离内放射治疗恶性肿瘤的技术，通过经皮穿刺或手术将放射性粒子植入肿瘤及可疑转移组织，以持续低剂量γ 射线照射杀灭肿瘤细胞。有研究回顾性分析了36 例RAIR-DTC 病人的125I 粒子植入治疗，术后5 个月肿瘤局部控制率为94.92%。另有研究结果表明，69%的RAIR-DTC 病灶治疗后体积缩小超过90%，颈部淋巴结中位体积由植入前的523 mm3 最终降至53 mm3，且所有病灶活动性均有所降低。

由于125I 粒子的局限放射性，可实现对肿瘤组织的精确照射，同时减轻周围正常组织受损程度，显示出良好安全性。有病例报告显示，体积较大的RAIR-DTC 转移灶如果伴随皮肤破裂与液化坏死，可能会导致植入的125I 粒子发生移位，从而影响粒子植入治疗的精确定位和合理排列，临床可使用超声引导射频消融术先处理液体并灭活固体部分，随后再植入125I粒子进行后续治疗。在临床工作中，由于病人病情复杂有时需联合多项治疗，上述方案在该病例的应用安全有效，扩大了125I 粒子植入治疗的应用范围。

联合使用多孔空心钯纳米颗粒负载125I 与多柔比星，可使纳米药物具有优异光热转换效率及放射化学稳定性，药物负载高、释放可控、无明显副作用，单次注射即可呈现联合抗肿瘤效果，因此使用纳米药物进行放射性粒子植入是未来治疗的方向。

3. 小结

近年来，RAIR-DTC 分子机制与放射性核素的深入发展推动了疾病的诊疗。放射性碘、18F-FDG、RGD、SSTR、PSMA、FAP 及125I 粒子植入等相关新技术应用于RAIR-DTC 诊疗一体化的病例逐年增多，为病人提供更多选择，但药物分子的修饰、具体应用剂量、治疗顺序、联合疗法及短期/长期药物毒性等相关问题仍待进一步研究。

尽管放射性药物能延缓疾病进展并改善预后，其辐射暴露致骨髓抑制、免疫系统受损等毒副作用仍不可忽视。肿瘤放射耐药性出现后，其他替代疗法将会增加治疗的复杂程度。放射性药物生产研发亦需大量资源的投入，存储、运输、使用过程均较普通药物复杂。因此，探索高度靶向性药物及安全有效的联合疗法，并利用新技术提高治疗效率，仍是RAIR-DTC 放射性诊疗一体化的重要课题。

来源：陈俏潼,方晨.放射性核素在碘难治性甲状腺癌诊疗一体化中的应用[J].国际医学放射学杂志,2025,48(03):349-353+358.DOI:10.19300/j.2025.Z21995.