作者：陈兆微，马霄虹，国家癌症中心／国家肿瘤临床医学研究中心／中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院
HCC 的分化程度与肝癌切除术后复发和长期生存率密切相关，分化不良可能是肿瘤播散或治疗后肝内扩散的危险因素。然而肝癌分化程度通常由术后标本获得，在术前预测HCC 病理学分级则有利于临床治疗决策。微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)，指仅能在显微镜下观察到，在内皮细胞覆衬的血管间隙中存在癌细胞巢团，多见于肿瘤包膜内和癌旁组织的门静脉小分支，是HCC 术后复发和预后的独立危险因素。
MVI 阳性的肝癌行手术切除时，扩大手术切缘可以有效降低复发率，从而提高患者的总体生存率。因此，术前评估HCC 的预后及其相关因素有利于患者选择更恰当的治疗方式。影像学检查可提供客观依据，是术前预测HCC 预后的主要手段之一，既往所采用的B 超、CT 等手段对于HCC 的无创诊断、分期及预后预测具有一定价值。
随着MRI 技术的不断进步，除其具有的无辐射、软组织分辨率高的特点外，其空间分辨率不断提高、扫描速度加快。MRI 功能成像还可以提供生物学信息，进行定性和定量的综合分析，反映HCC 在血流灌注及肿瘤异质性等多方面的信息，展现出独特的优势，作为HCC 诊断分期及预后评估首选检查方法的价值逐渐凸显。本研究针对MRI 功能成像对HCC 术后复发风险预测的研究价值及进展进行综述。
1. 扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)及其衍生
1. 1 DWI
DWI 是能够检测活体组织内水分子扩散的特殊MRI 技术，随着MRI 技术的进步和DWI 图像质量的提高，DWI 可以利用表观扩散系数(ADC)值，在常规MRI 的基础上提供更多的病变定量信息，反映组织的微观结构及细胞密度等，提高对HCC 预后的预测。既往研究表明，DWI 可以预测HCC 的组织病理学分级，肿瘤分级与ADC 值呈负相关，低分化HCC 比高分化的HCC 显示出更多的扩散受限。而Kim 等的研究发现在小肝细胞癌中，ADC 参数与肿瘤分级之间没有显著相关性。因此ADC 可能无法稳定地对组织病理学肿瘤分级进行分层。
Surov 等利用DWI 成像的不同ADC 值[例如平均ADC(ADCmean )、最小ADC(ADCmin )、最大ADC(ADCmax)]计算出所谓的真实扩散系数(D)值，发现ADCmean、D 不能区分不同肿瘤分化的HCC，而ADCmin可以预测HCC 病变的等级，这可能与ADCmin 对反映肿瘤细胞计数更敏感有关。在Lee 等的研究中，发现ADCmean 和ADCmin值小于最佳临界值(分别为1. 023 和0. 773 × 10 -3mm2 / s)的HCC 的早期复发率显著大于最佳临界值的HCC(P =0. 001 和P < 0. 001)，在DWI 参数中，ADCmin 是唯一显著独立的早期复发危险因素。
此外，有研究表明ADC 值是术前预测HCC 发生MVI 的重要相关因素，Zhu 等评估了181 例患者病灶的影像学特征并测量ADC 值，分析影像学特征和ADC 值在不同pMVI 组中的差异，结果表明ADC 值与pMVI 独立相关(P < 0. 05)。以上的研究显示，DWI 及ADC值除了对早期复发具有预测价值，还可对HCC 的病理分级和MVI 提供一定的依据，这可能是因为MVI 阳性的HCC 分化程度更低，具有高复发风险及更高的细胞密度及异型性，导致水分子扩散受限更明显，在MRI 上显示出更高的DWI信号及更低的ADC 值。但ADC 值的应用需进一步研究及建立统一标准，ADC 与组织学之间的关系也有待进一步探究。
1. 2 体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像
DWI 利用的标准单指数模型，假设水分子的完全自由扩散服从高斯分布，这并不能反映水分子在复杂肿瘤组织中的真实扩散行为。IVIM 成像，其利用双指数模型通过更多的定量参数如D 值、假扩散系数(pseudodiffusion coefficient，D∗)值及灌注分数(pseudodiffusion component fraction，f)值等，可以有效区分水分子在真实组织中的扩散和在毛细血管网中的微循环灌注，而不需要注射对比剂，从而弥补了传统DWI 的不足。
Zhang 等研究了157 例接受HCC 切除术的患者，术前获得ADC 和IVIM 衍生参数，采用Cox 比例风险模型分析肝切除术后肿瘤复发的预测因子。发现D 值可作为预测肝切除术后HCC 复发的标志物，如果结合年龄和甲胎蛋白水平，预测能力将得到提高(AUC = 0. 724)。Zhou等的研究探讨了IVIM-DWI 参数与病理分级的相关性，发现高分化、中分化和低分化HCC 的ADC 和D 值具有显著差异，当ADC 值和D 值位于最佳截断值时，其区分高分化、中分化和低分化HCC 的ROC 曲线AUC 分别为0. 821 和0. 841。表明ADC 值和D 值可用于术前HCC 分化程度的预测，D 值的诊断效能高于ADC 值。
对这一结果的解释可能是:肿瘤病理分级越高，细胞异质性越强，细胞核与细胞质的比值越高，细胞外空间越小，导致水扩散受到更多限制，最终导致ADC 和D 值降低，D 值优越性的一个潜在解释可能是D 值理论上避免了微循环灌注信息的影响。此外，通过IVIM 相关参数还有利于术前预测MVI。
Wei 等进行了IVIM 对于改善HCC 微血管浸润的术前评估，研究表明在单因素分析中，与HCC 的MVI 显著相关的特征是ADC 降低、D值降低和不规则环周强化，在多变量分析中，只有D 值是HCC MVI 的独立危险因素(AUC 为0. 815)。综上，IVIM-DWI 可以对HCC 的预后、病理分级及MVI进行预测，具有一定的临床意义。但其定量参数容易受到伪影和噪声的影响，导致信噪比和分辨率低，所以仍需联合常规MRI、动态增强MRI 等检查手段进行综合判断。
2. 扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)
DKI 是基于非高斯分布行为的DWI 模型，它能够反映肿瘤微观结构的复杂性。Cao 等计算了74 例HCC 患者的平均校正表观扩散系数(mean diffusivity，MD)、平均表观峰度系数(mean kurtosis，MK)和ADC 等扩散参数，比较不同组织病理组间DKI 参数的差异。对于病理组间差异显著的参数，进行ROC 曲线分析，以评估识别MVI 和预测高级别HCC 的诊断效能，采用单因素和多因素Logistic 回归分析，评估临床和实验室变量以及扩散参数作为早期复发危险因素的相对价值。发现较高的MK 值(OR =5. 700，P =0. 002)和巴塞罗那临床肝癌(BCLC) 分期C 期(OR = 6. 329，P =0. 005)是早期HCC 复发的独立危险因素。
高级别HCCs 的MK 以及MD 和ADC 值与低级别HCCs 相比具有显著差异，在区分高级别和低级别HCC 方面，MK 表现出比MD 和ADC更高的诊断效能(AUC = 0. 81)和更高的特异度(82. 2%)。只有MK 在MVI 阳性组和阴性组之间具有统计学差异，表现出中等的诊断效能。此外，Qin 等评估了DKI 参数对于大肝细胞癌术后的预后，发现MK (P <0. 001)和ADC (P=0. 033)是无复发生存期(RFS)的独立预测因子。包含MK值的RFS 列线图显示性能最佳，C 指数为0. 895。MK、MD和ADC 值与MVI 或组织学分级相关(P <0. 01)。
综上，DKI衍生的MK 值与术后肿瘤复发的风险增加有关，并且在预测HCC 组织学分级及MVI 方面MK 值优于传统的ADC 值，但是DKI 其他参数在评估MVI 方面目前仍然具有一定的局限性。
3. 磁共振弹性成像(MR elastography，MRE)
MRE 是一种定量技术，测量的刚度可以无创、定量地反映组织的力学特性。既往研究表明，MRE 测量的肿瘤刚度(tumor stiffness，TS)及肝脏刚度(liver stiffness，LS)可提供预后信息，如预测HCC 早期或远期复发、评估肿瘤组织学分级等。Zhang 等探讨了术前MRE 对肝切除术后HCC 早期复发(ER)和晚期复发(LR)的诊断价值，发现TS 单独预测ER 有很高的敏感性(90. 4%)，LS (HR，1. 757;P < 0. 001)是多变量分析中唯一的LR 独立预测因子。此外，TS 值与肿瘤分级有轻微正相关(Spearman r = 0. 177，P = 0. 018)，低分化HCC(中位数:4. 86 kPa;IQR:3. 64 ~ 7. 33 kPa)比高分化和中分化的HCC 更硬(中位数:4. 01 kPa;IQR:3. 26 ~ 5. 20kPa) (P =0. 018)。
Cho 等纳入了192 例符合Milan 标准的肝切除术、RFA 或TACE 的HCC 患者，通过治疗前MRE测量LS，发现较高的LS 分级(风险比= 1. 12;95% 置信区间=1. 01 ~1. 25;P =0. 040)是早期肿瘤复发的独立危险因素。虽然不同研究的结果有所差异，但这可能是由于后者未进行测量TS 值，而TS 值可能作为肿瘤的内在特征发挥重要作用;或TS 值与LS 值之间存在显著的相关性，从而解释LS 值对于复发的预测价值。
由于MRE 可以评估HCC 分级及侵袭性，而MVI 被认为是肿瘤侵袭性最重要的指标之一，MVI等级越高的HCC 患者侵袭性越强，异常血流灌注越大，肿瘤血管渗漏越多，进而可能导致肿瘤间质压力升高，因此MRE在无创预测HCC MVI 中有潜在价值。在Zhang 等的研究中，发现肿瘤大小≥50 mm (P =0. 031)、TS/ LS > 1. 47 (P=0. 001)、TS > 4. 33 kPa (P <0. 001)、肿瘤边缘不光滑(P=0. 006)是MVI 阳性的显著独立预测因素。
进一步分析亚组，肿瘤大小≥50 mm (P < 0. 001)、TS > 5. 35 kPa (P =0. 001)、甲胎蛋白(AFP)水平> 400 ng/ ml(P = 0. 044)与重度MVI 独立相关。综上，MRE 在HCC 预后和侵袭性方面具有一定价值，但由于其对专用设备和后处理平台的要求，限制了MRE 在常规应用中的可行性。而基于多b 值扩散成像的虚拟磁共振弹性成像(vMRE)或许能弥补传统MRE 的不足，虽然现在vMRE 在HCC 方面的研究尚少，但其可能具有一定的发展前景。
4. 动态对比增强MRI(DCE-MRI)
DCE-MRI 可提供达峰时间、强化峰值、最大上升斜率、廓清斜率等半定量参数，或容积转移常数(Ktrans )、速率常数(Kep)、血管外细胞外容积分数(Ve )等定量参数。这些参数可以反映肿瘤组织血管通透性和血流灌注等特征。
随访2 年，依据不同预后分为存活组和死亡组。发现死亡组患者DCE-MRI 各定量参数Ktrans、Ve 和Kep 均较存活组高。DCM-MRI各定量参数Ktrans、Ve 和Kep 与PLC 病理分级均呈正相关。ROC 曲线分析，DCE-MRI 各定量参数Ktrans、Ve 和Kep 指导PLC 轻度与中、重度的分级及预后评估均有较高效能，四者联合诊断时效能最高(AUC = 0. 841)。
5. 影像组学与人工智能
人工智能主要由非深度学习算法(NDLAs)和深度学习算法(DLAs)组成，已被广泛用于医学成像中的预测。影像组学是在NDLA 的帮助下对大量定量成像特征进行高通量提取与模型建立，可以反映肿瘤特征及其异质性等。与ND-LAs 相比，DLAs 在直接从图像中学习特征方面具有优势，而不是使用人类经验为定义的特征。近年来的研究表明，影像组学与人工智能已经广泛运用于HCC 预后预测。Zhang 等对155 例HCC 患者进行了一项前瞻性研究，选择了14 个影像组学特征来构建影像组学评分，构建结合了临床放射学特征(AFP 水平、总血管浸润和非光滑肿瘤边缘)和CE-MRI 的影像组学特征的组合模型列线图，其预测效能最高(AUC =0. 844)，展现出组合模型在术前预测术后早期HCC 复发的潜力。
Sun 等开发了一种基于术前DCE-MRI 的深度学习(DL)模型，以预测HCC 患者的MVI 状态。回顾性纳入了321 例经病理证实的MVI 状态的HCC 患者，进行了术前DCE-MRI，并进一步分析构建DL 预测MVI 模型(DL-MVI)和临床参数的MVI 预测模型。结果表明RFS 和总生存期(OS)在DL 预测的MVI 阴性和MVI 阳性之间存在显著差异，只有DL 预测的MVI 状态和AFP 与MVI 独立相关。结合DL-MVI 和AFP 的预测模型在预测HCC 患者的临床结果和MVI 方面取得了良好的性能(AUC = 0. 824)。
向守洪等基于术前增强CT 分别对动脉期及静脉期图像进行影像组学特征提取，构建影像组学标签(Radscore)，并基于临床参数构建临床模型及联合模型，评估HCC 患者是否发生MVI，结果表明联合模型的诊断效能显著高于临床模型及Radscore，可以协助临床在术前评估MVI 状态。综上，MRI影像组学在研究HCC 的预后及MVI 等方面有较好前景，但仍面临可重复性差，缺乏标准方案等难题。
来源：陈兆微，马霄虹.MRI功能成像对肝癌术后复发风险预测的研究价值及进展[J].临床放射学杂志，2025，44(05):957-960.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2025.05.029.
我要投稿
