作者：张晓枫， 王 斐， 陆韻宜， 王 静 ，马立恒，广东药科大学附属第一医院放射科

威尔逊病（Wilson disease，WD），是一种由常染色体ATP7B突变引起的铜代谢异常隐性遗传病，导致铜在脑、肝、角膜（K-F环）等多组织中积聚，继而造成器官损伤，其中脑部损伤病理特征是脱髓鞘、星形胶质细胞增生、脑桥中央髓鞘溶解、空化。根据临床症状可分为肝性（H-WD）和有神经症状（N-WD）的神经型和混合型。H-WD患者主要发展为肝硬化。N-WD中高达60%的患者在发病时常伴有神经或精神症状，表现为认知障碍及锥体外系症状。认知障碍虽常见，但通常较轻。其包含多领域，如抽象推理、执行功能、记忆、处理速度、视觉空间功能和社会认知等功能均可能受到影响。

认知障碍多终身存在，若不及时治疗，将严重影响生活质量。认知障碍的神经生理学机制目前尚未完全阐明。临床多采用神经心理测验对N-WD患者主观认知进行评估，但早期诊断价值有限，随着影像技术高速发展，多模态MRI逐步应用于WD研究，但其在N-WD中具体作用和研究价值尚需深入探索和总结。故本研究以MRI作为探索N-WD伴认知障碍机制的基石，大致从结构与功能两种角度对其机制进行归纳总结，并予以阐述，为今后临床针对N-WD的精准治疗和病情进展评估提供影像学依据。

1. N-WD常规MRI

N-WD头颅MRI特征性变化包括基底节、丘脑、脑干和部分脑白质出现对称性T2WI（或FLAIR）高信号，但通常在壳核最为突出。部分铜沉积严重可表现T2WI低信号。此外，其间接征象有脑萎缩，有学者观察到N-WD患者尾状核、壳核、苍白球和丘脑出现萎缩，且神经功能障碍与脑萎缩严重程度呈正相关。经排铜等治疗后，早期细胞毒性水肿阶段产生的信号可反转，而当由于星形胶质细胞增生弥漫性白质变化和显著萎缩所致的异常信号，经治疗后也无法反转。Frota等通过半定量MRI评价，研究发现，基底节、桥脑、中脑中T2WI高信号和萎缩与N-WD患者认知障碍显著相关。

2. N-WD的脑结构成像

磁共振脑结构成像研究方法主要有三维T1 加权成像（3D T1-weighted imaging，3D-T1WI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）及其延伸技术扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）。3D-T1WI技术可对WD患者受损的脑灰白质结构进行多元度客观量化。DTI可应用于评估WD患者白质纤维束完整性，其延伸技术DKI可检测非高斯扩散效应，可更准确地提供各病变脑区神经纤维的改变。

2.1 3D-T1WI

近年来，3D-T1WI广泛应用于N-WD相关脑损伤的诊断与研究，主要测量方法包括基于体素的形态学测量（voxel based morphometry，VBM）。其可在体素水平上测量并分析受试者组之间脑灰、白质体积和密度的差异，对探讨N-WD脑部形态学的改变发挥重要作用。一些研究证明双侧基底节、丘脑及广泛皮质萎缩是NWD患者共有的特征改变。其中基底节和前额叶皮层萎缩与认知损伤密切相关。

前额叶皮层中眶额叶是认知关联皮层中负责更高水平执行和工作记忆功能的关键区域之一，Hu等观察到N-WD患者基底节萎缩能影响右眶额叶的皮质厚度，并与前瞻记忆功能显著正相关。另一方面，前扣带皮层在检测和区分情感信息方面具有重要作用，Shribman等研究发现前扣带皮质萎缩也是WD社会认知缺陷的原因。此外，丘脑-基底节-皮层回路在初级感觉处理、睡眠、觉醒和认知过程中起着关键作用，Zou等研究发现N-WD患者向边缘皮质、执行皮质、初级运动、感觉皮质投射的丘脑的核团中存在显著萎缩，这些萎缩程度与认知损伤程度变化正相关，间接提示丘脑损伤可能导致N-WD 认知障碍。

传统VBM主要是对脑灰质体积或密度进行定量分析，而基于表面的形态学测量（surface-based morphometry，SBM）能进一步针对性补充皮层厚度、体积及表面积等多元化度量。Song等结合VBM及SBM，观察到认知及运动的高级中枢中央前回变薄，且与N-WD患者的行为、认知和运动功能障碍显著相关。此外，VBM依赖于空间配准且敏感性差，基于形变的形态学测量（deformation-based morphometry，DBM）可从形变角度来定量研究脑组织形态学变化减少受空间配准干扰，如今多用于帕金森病等研究，鲜少应用于WD。因此，今后可着手于VBM 与DBM 联合研究，为3DT1WI探索N-WD所致脑微结构改变及进一步揭示N-WD相关认知障碍的病理生理机制提供潜在价值。

2.2 N-WD的DTI及DKI

DTI是目前广泛应用于评估脑白质微结构损伤及神经纤维束立体重组，其参数包括各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）等。研究表明N-WD存在多区域脑白质FA值降低、MD值增高。Wang还观察到N-WD患者存在丘脑的FA值降低、MD值增高，这与上述提到的丘脑的损伤可能导致N-WD患者认知损伤相符。基于DTI技术可通过纤维追踪对神经束结构与功能定位及分析。联络纤维是皮质内信息传递的纽带，在认知、记忆和情感等方面发挥着至关重要的作用，故联络纤维是N-WD伴认知障碍患者重要研究神经网路。

Hu等及Wu等观察到N-WD患者的前瞻记忆与双侧钩状束和左下纵束扩散异常相关，这表明N-WD伴认知障碍可能是由联络纤维中双侧钩状束和左下纵束受损所引起。边缘系统纤维（包括扣带）与脑功能有关，涉及认知控制、工作记忆和视觉空间感知，一些研究发现N-WD患者除了联络系纤维，其边缘系纤维内也存在广泛FA值减低。新的研究支持胆碱能传递通路障碍在N-WD伴认知障碍中发挥重要作用。基底前脑的胆碱能系统跨越多个脑区，通过释放乙酰胆碱作为神经递质，在引发皮层激活和唤醒中发挥作用，并参与认知、记忆和注意力等大脑高级功能。

近期Wu等对基底前脑-皮质白质纤维网络结构与前瞻记忆障碍的研究发现，N-WD患者基底前脑-皮质纤维束中的双侧下纵束与前瞻记忆障碍显著相关，提示胆碱能传递通路内的双侧下纵束白质变性在N-WD 伴认知障碍中发挥一定作用。DKI是DTI的新兴衍生技术，可检测脑组织内水分子非高斯扩散效应，不仅能从微结构角度评估白质完整性，也能定量评价灰质及交叉白质纤维微观结构，其参数指标包括平均峰度、峰度各向异性、轴及径向峰度等。

有学者基于DKI研究发现，N-WD患者双侧豆状核、尾状核头平均峰度等值异常，并与认知等神经症状损伤密切相关。卢琦等研究发现早期N-WD 患者基底节区平均峰度、峰度各向异性降低。与FA及MD相比，平均峰度能够更真实地反映水分子扩散模式，表明其可以作为检测脑微结构改变更敏感的影像学指标。总之，DKI可弥补DTI技术方面上的不足，但目前DKI技术在探索WD伴认知障碍的神经病理学机制应用较少，因此，今后研究中应当充分发挥DKI技术的优势，为具体分析N-WD 伴认知障碍白质微结构变化提供更多的定量数据。

3. 磁共振功能成像

功能MRI 影像技术主要包括静息态功能磁共振成像（rest-state functional magnetic resonance imaging，rs-f MRI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping，QSM）成像技术及磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等。

3.1 N-WD的rs-fMRI

rs-fMRI是一种易操作、非侵入的脑功能成像技术，基于血氧依赖水平（blood oxygenation level dependent，BOLD）可了解大脑不同区域的功能协调性，揭示脑网络之间相互作用，现已广泛运用于各中枢神经疾病中。低频震幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）：ALFF在能量角度上检测大脑多区域中神经元自主活动的生理状态。Zhang等基于机器学习，发现对比H-WD，N-WD在丘脑及尾状核ALFF显著增高。

Hu等还观察到N-WD患者存在小脑后叶、颞下回、脑干ALFF增加，小脑前叶和额内侧回ALFF减少，且尿铜排泄量、血清铜蓝蛋白和ALFF之间呈正相关，证实了上述脑区内异常铜代谢与多脑区异常神经活动密切相关。功能连接（functional connectivity，FC）：FC关联特定区域与其他区域的时间序列，间接反映脑区之间的功能整合，分析方法主要有独立成分、基于图论的脑网络、基于种子点的功能连接等。全脑默认模式网络（default mode network，DMN）作为人脑与意识维持相关的基线状态，被认为与初级知觉和高认知处理的整合有关。

Wang等通过独立成分分析，发现N-WD患者DMN连接普遍存在损伤，并认为是该病高阶认知控制障碍的原因之一。图论分析方法可从全局、节点和边缘角度系统地描述脑网络的拓扑特性，为研究复杂脑网络的拓扑结构提供理论框架。有学者利用图论功能脑网络的节点分析，发现注意力障碍的N-WD患者中存在DMN的局部网络效率和全局显著降低。

有学者以扣带回为种子点分析研究观察到，注意力功能障碍与负责视觉处理的腹侧前扣带皮层和DMN中楔前叶间FC减低显著相关。此外，视觉皮层1区属于背侧视觉通路，被认为参与空间关系的感知、动作的引导以及协调空间中身体的学习任务。

Hu等基于视觉皮层的种子点研究观察发现，视觉皮层1区（左角回、枕外侧皮层和楔前叶）和左丘脑-海马体之间的FC减低，并与全局认知功能显著相关，这从视觉通路角度提示N-WD患者视觉与认知功能的改变。既往研究发现基底前脑的退行性变化在阿尔兹海默症中认知障碍和记忆丧失起关键作用，Wu等也发现存在前瞻性记忆障碍的N-WD患者基底前脑的退行性改变与右侧眶额回FC减少。

综上可见，诸多学者使用功能连接分析研究认知障碍的DMN、扣带回、视觉皮层等区域FC改变，这可能与脑内FC检测认知障碍较脑区萎缩更敏感有关。当今，功能连接分析仍是rs-fMRI最常用的分析方法，为深度揭示N-WD伴认知障碍神经病理学机制方面具有重要价值。

3.2 N-WD的SWI和QSM

SWI是利用局部组织间磁敏感差异进行成像，对扭曲磁场的铜、铁化合物及微出血灶具有较高敏感性，目前已经广泛运用于该疾病。诸多学者认为N-WD患者脑基底节核团中相位值减低，以双侧壳核最为显著，这提示有顺磁性物质常在脑基底节区中积聚。Fritzsch等通过SWI观察到铜（II）化合物沉积可能是导致基底节顺磁性物质沉积的原因。而也有学者观察到不一样的结果，N-WD患者中基底节区磁化率减低主要与铁沉积相关，而并非铜沉积，且其神经症状严重度与壳核、尾状核和脑桥被盖中铁沉积显著正相关。

大脑中的铁已被提出在神经退行性疾病的病理生理学中起重要作用，因此探讨N-WD脑内铁负荷在理解认知障碍中举足轻重。目前定量分析铁沉积主要热点的技术还包括QSM，从T2*加权梯度回波的相位数据重组磁敏感图的后处理技术，能够更敏感、精准地定量评估铁沉积、钙化和静脉氧饱和度等，而SWI无法实现上述评估。

Li等基于QSM观察N-WD患者铁沉积与神经症状的关系，发现WD伴明显神经症状在尾状核、壳核和红核敏感值明显高于对照组。此外，Shribman等还发现患者额顶枕叶等广泛皮质区域敏感值增加也与认知功能损伤相关，且可能是由于铁沉积引起。而部分研究表明N-WD 患者认知功能损伤与敏感性无显著相关性。综上，证实SWI技术是评估金属沉积及疾病进展有效工具，但目前QSM的研究相对有限，且对于N-WD伴认知障碍在中枢神经系统铁沉积的关系仍未清楚，亟待后续进一步研究。

3.3 N-WD的MRS

MRS能够对活体组织中的化学物质进行非侵入性检测，提供早于形态学改变的生化代谢信息，从而评估脑损伤情况。N-乙酰天门冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）、NAA是评价神经元和轴突活力和密度的标记物。大部分研究认为，N-WD患者壳核和苍白球的NAA、NAA/Cr值和胆碱/肌酸（Cho/Cr）值降低。即使在MRI平扫中并未发现异常信号的早期儿童NWD中，也能发现NAA、NAA/Cho值均明显降低。然而，有学者观察到不同结果，Cho/Cr 值在N-WD组与健康对照组间无差异，这可能与神经胶质增生与变性之间的转化程度相关，故Cho/Cr值可正常、升高或降低。

Zhou等在未经治疗的N-WD 中，观察到基底节、丘脑的NAA/Cr 值降低。Zhou等进一步研究发现，停药后的N-WD患者神经症状加重程度与基底节的NAA/Cr降低呈正相关，表明其神经元坏死更严重。基于MRS技术检测的生物代谢信息，可更敏感、更早期检测N-WD脑功能代谢变化及评估疗效。在未来探究中，可在药物治疗前后使用MRS技术检测不同脑区的代谢改变情况与认知功能损伤的关系，为后续探讨N-WD伴认知障碍机制提供一定的影像学依据。

4. 小结与展望

本研究对基于多模态MRI可视化N-WD患者白质损伤、灰质萎缩、结构和功能网络改变以及铜、铁沉积异常等研究作用和价值进行总结，表明其有助于N-WD伴认知障碍发病机制探讨、早期诊断和疾病检测，未来可着手于双模态耦合分析，深入研究脑结构、功能网络、神经血管耦合，进一步揭示N-WD患者脑结构、功能网络与相关神经系统症状之间的关系，并为WD 患者精准诊断及诊疗提供可靠的影像助力。

来源：张晓枫,王斐,陆韻宜,等.多模态MRI在威尔逊病相关认知障碍的研究进展[J].临床放射学杂志,2025,44(08):1554-1558.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2025.08.025.