作者：韩潇潇，覃文聘，焦凯，空军军医大学唐都医院口腔科

颞下颌关节骨关节炎( Temporomandibular joint osteoarthritis，TMJ-OA) 是重症颞下颌关节紊乱病( temporomandibular disorder，TMD) 患者的常见表现，发病率高，可造成关节局部疼痛、肿胀、强直，因此给患者生活带来极大的痛苦和经济负担。由于其发病机制不清，临床上多采用药物治疗，但药物存在一定的副作用，且不能够彻底治愈；此外手术干预也是常用手段，但其创伤大、风险高，因此目前尚无治愈TMJ-OA 的有效方法。研究表明高龄、关节创伤、咬合紊乱以及系统性疾病等都与TMJ-OA疾病的发生、发展存在一定的联系，但TMJ-OA 具体的发病机制仍有待进一步研究。

在骨关节炎( osteoarthritis，OA) 患者体内，受累关节的软骨、关节盘、滑膜、肌腱等传统非钙化部位往往会出现异常的矿物沉积，这些矿物质的组成、结构与骨、牙中的矿物组织极为相似，但却能够激活炎症反应，给组织造成破坏，因而称之为病理性钙化。病理性钙化也可发生在身体的其他部位，包括动脉、皮肤、肾脏、胆囊和牙石表面，并与动脉粥样硬化、肾结石以及牙周炎等疾病的发生、发展存在着密切的关系，但是其形成机制仍有待研究。最新的研究显示，病理性钙化的发展与OA 的发病进程密切相关，本文将围绕病理性钙化在OA 发病过程中的作用展开综述，以期探明病理性钙化在OA 发病过程中所扮演的角色，进而为OA 发病机制的研究以及临床治疗方法的探索提供理论依据。

1. 病理性钙化在TMJ-OA 中的致病作用

病理性钙化，即钙盐在非骨骼组织中的异常沉积，常见于血管、心脏、肾脏等软组织，是多种疾病的重要病理特征。血管钙化是动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的重要病理特征，其可导致血管壁僵硬，降低血管弹性，增加心脏负荷，进而引发心肌缺血、心力衰竭等严重后果。

肾脏钙化是慢性肾病和终末期肾病的常见并发症，不仅发生在肾实质，还可累及肾小管和肾间质，影响肾脏的过滤和重吸收功能。病理性矿化可累及OA 患者颞下颌关节、髋、膝、手和脊柱等全身多个关节，侵袭范围涉及关节软骨、关节盘、半月板、滑膜和肌肉等多种软组织，是OA 患者发病过程中重要的病理特征之一。近年越来越多的证据表明，病理性钙化与OA 的发病机制关系密切。

1.1 病理性钙化在OA 患者中广泛存在

研究证实病理性钙化是TMJ-OA 的重要病理特征，表现为关节软骨及滑膜组织中钙盐结晶的异常沉积，会导致关节功能的丧失和疼痛的加剧。碱性磷酸钙( basic calcium phosphate，BCP) 和无水焦磷酸钙( calcium pyrophosphate dihydrate，CPPD) 在关节组织的病理性钙化中较为常见，前者常以纳米晶体( 20～100 nm) 的形式存在于机体中，而后者常以微米级晶体的形式存在。因此，可以通过偏光显微镜来鉴别诊断CPPD 晶体的存在与否，却无法有效鉴别出纳米级的BCP 晶体。

迄今为止X光、CT 或磁共振成像等低分辨率成像技术都无法有效显示关节内微型的钙化病变，只有使用较为先进的高精度检测技术——DCR( digital contact radiography)技术，才可以使病理性钙化的检出准确率大幅上升。例如，对髋骨关节炎病患术前检查时，如果仅通过常规影像学诊断可观察到17.5%的样本中出现病理性钙化，而使用先进的DCR 技术对样本进行检查，病理性钙化的检出率几乎达到100%。另有报道称，有研究人员通过DCR 技术观察到早在软骨破坏发生之前，关节间隙中就会出现晶体沉积。综上，在已有症状的OA 患者的关节中必然存在病理性钙化，而且钙化的发生往往早于OA 症状的出现。

1.2 病理性钙化程度与OA 疾病进展密切相关

OA 的临床症状与病理性钙化程度关系密切。同样是OA 患者，关节内存在病理性钙化结晶的病患表现出更为显著的临床表现，如关节疼痛、弹响等症状，关节积液更多，影像学表现更严重，其病情恶化程度会更迅速，病情进展速度也更快。因此滑膜液中是否能检测到CPPD 和BCP 晶体可以作为预测OA 疾病进展情况的重要指标。Hawellek等通过对90 例患者的180 个肱骨头检测发现，98.9%的样本出现软骨的病理性钙化，且OA 疾病的严重程度与患者的年龄并无显著的相关性，但与患者受累关节的病理性钙化程度显著相关。

1.3 病理性钙化可导致关节软骨组织发生病理性改变

关节内的病理性钙化会诱导软骨细胞表型改变，最终呈现出一种病理状态。这些病态的软骨细胞通过有丝分裂增加自身数量，通过分泌炎症因子、降解软骨基质引发组织炎症，并最终发生凋亡。凋亡的软骨细胞释放凋亡小体，这些小体在吸收钙离子后成为新的病理性钙化结晶的核心，进一步促进病理性钙化的扩展。这一过程形成了一个恶性循环：钙化诱导细胞表型改变和炎症，炎症和细胞凋亡又促进新的钙化，最终导致软骨组织的不可逆损伤和关节功能出现功能障碍。

1.4 抑制关节组织的病理性钙化可以延缓OA 疾病的进展

研究显示，选择性敲除小鼠体内参与钙化的相关基因如Casr、Tg2 能够缓解小鼠的OA 关节的疾病进展和组织的破坏，这些结论提示病理性钙化可能是OA 疾病的始动因素或者促进因素。细胞外基质( extracellular matrix，ECM) 中存在过多的谷氨酰胺转胺酶-2( transglutaminase，TG2) 会促进软骨细胞肥大和软骨的钙化。

通常情况下TG2 在长骨发育的早期会被激活，进而促进骨骼发育与钙化，但如果TG2 在不正确的部位被激活，则可能导致病理性钙化沉积。临床上发现严重OA 患者的肥大软骨细胞周围TG2 表达升高，同时在原发性OA的豚鼠模型中发现骨浅层和中层的ECM 中的TG2含量增多。这些发现都表明OA 软骨中发生着频繁的病理性钙化。有研究人员发现给小鼠的颞下颌关节施加异常应力后，小鼠关节软骨往往会出现退变，但是Tg2 基因敲除小鼠的关节软骨表现出的损伤程度较正常小鼠更小。

小鼠进行性关节强直是一种常染色体隐性基因突变疾病，可导致炎性关节紊乱、关节内BCP 晶体沉积。用磷酸枸橼酸盐( 目前唯一一种可以抑制BCP 晶体有害影响并防止钙化的药物) 处理进行性强直的小鼠，可观察到在行为上和组织学上，小鼠的病情进展以及关节软骨的玻璃样变程度都有明显放缓。在豚鼠OA 模型中，给予磷酸枸橼酸盐可显著减少晶体沉积并抑制OA 疾病进展。这些结果证实钙化在OA 疾病进展中起到重要作用，且抑制钙化可延缓病情发展。

2. 病理性钙化的致病分子机制

2.1 病理性钙化导致软骨细胞表型发生改变

CPPD 和BCP 晶体可通过机械刺激、氧化反应或化学刺激等方式，直接刺激关节软骨使细胞活化并最终导致关节软骨细胞表型改变，而其作用方式与现已报道的OA 病因的致病方式相似。

关节软骨细胞改变后的表型具体可分为4 类：①软骨细胞的增殖活性增加；②局部的炎症因子增多，即表型改变后会产生炎性因子如白介素-1β( Interleukin-1 beta，IL-1β) ；③分解代谢增强，如产生可溶性的促降解因子，包括NO 和蛋白酶；④活化成为能释放内含无机磷酸盐的钙化凋亡小体的凋亡软骨细胞。

在体外实验中矿化晶体可刺激软骨细胞产生基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases，MMP) ，如MMP-1和MMP-13，进而加速软骨ECM 成分的凋亡、降解和代谢，并抑制基质金属蛋白酶组织抑制剂( tissue inhibitor of matrix metalloprotein-ase ) TIMP-1 和TIMP-2 的合成。故可以认为MMP /TIMP 系统紊乱是OA 软骨病变的重要病理基础之一。此外，软骨细胞受刺激后会产生多种蛋白酶，这些酶会加速包括Ⅱ型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白等在内的软骨基质的降解。

笔者团队通过构建OA 动物模型，发现了OA 软骨病理性钙化晶体羟基磷灰石( hydroxyapatite，HAp) 的不断沉积可导致软骨细胞内发生以“溶酶体膜通透”为特征的“溶酶体失稳态”，引起溶酶体酶( cathepsin，CTSB) 在细胞质中的释放，CTSB 进一步激活NOD 样受体蛋白-3( nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3) 炎症小体介导的软骨细胞焦亡，最终加重软骨破坏及OA 的疾病进展。

研究显示，细胞外基质囊泡在生理性矿化过程中是矿物质成核的起始部位，但是其是否在骨关节炎软骨的病理性钙化过程中发挥作用缺乏研究。OA 早期关节软骨即可出现病理性钙化，随造模时间延长钙化程度加重，且软骨退变区有大量钙化基质囊泡，其表达自噬标记分子LC3，其与溶酶体结合受阻，以细胞外囊泡形式释放到软骨基质中，可介导Ⅱ型胶原钙化，抑制细胞自噬则可显著阻断上述钙化活动。晶体还可以促进破骨细胞分化，进而造成OA 软骨下骨广泛的骨质破坏，BCP 能够诱导促破骨因子前列腺素E2 的产生，同时抑制破骨前体细胞白细胞介素-6( interleukin-6，IL-6) 、干扰素-γ ( Interferon-γ，IFN-γ) 的合成进而促进其向破骨细胞方向的分化。

2.2 病理性钙化诱导软骨细胞产生炎症因子

尽管目前OA 的炎症机制有待研究，但是近年越来越多的研究显示病理性钙化能够诱导OA 关节内部的炎症反应。其可直接作用于关节内部的滑膜细胞、软骨细胞，诱导其产生细胞因子、前列腺素( prostaglandin，PGE) 和活性氧( reactive oxygen species，ROS) 等较多的炎症因子。固有免疫系统作为宿主最基本也是最重要的免疫防御系统，近年研究发现OA 关节组织中的病理性钙化能够通过激活toll 样受体( toll-like receptors，TLRs) 进而启动宿主的固有免疫反应，如同病原微生物一样，同时晶体还可直接作用于中性粒细胞等炎症细胞，抑制其凋亡，提高其炎症反应，还可以激活巨噬细胞表面的SYK、PI3K 受体进而促使其通过核转录因子( nuclear factor kappa B，NF-κB) 进一步刺激宿主IL-1β 的释放。

BCP 晶体可以通过磷脂酶A2 /环氧化酶( Cyclooxygenase，COX) 途径刺激软骨细胞生成PGE2。PGE2 在OA 软骨细胞中具有诱导胶原降解、抑制蛋白多糖合成的作用。BCP 晶体在促进PGE 生成的同时，还提高了滑膜中成纤维细胞的前列环素受体表达水平，使其对PGE 改变更为敏感。

2.3 病理性钙化改变关节软骨组织力学性能

软骨组织中的异常晶体会显著影响软骨组织的生物力学特性，使软骨组织内部所受的异常应力增加。关节软骨作为承载体重及传递应力的重要部位，其结构的完整性对于其功能的实现至关重要，同时关节异常受力的增加也会极大提升OA 患病的风险。软骨组织中存在着矿化微晶，则会增加负荷因而加重关节损伤。软骨细胞周围ECM 的硬度约为150 kPa；软骨细胞的硬度更低，只有0.1 kPa。

虽然暂无文献报道CPPD 或BCP 晶体的具体硬度，但毫无疑问的是，其硬度远大于ECM 和软骨细胞。硬度相差过大可能导致软骨细胞应力传导的紊乱，促使软骨细胞表现出不同分型。体外研究也表明，磷酸钙微晶可以改变软骨组织的生物力学特性。OA 患者关节内持续的炎症反应还会严重损伤关节盘的超微结构并导致其纳米力学性能下降，对软骨的生物力学性能造成严重损伤。这些证据充分表明了病理性钙化可以引发关节内的应力分布异常，并促使细胞改变表型，诱发软骨细胞更多异常表现。

2.4 病理性钙化在异位骨化疾病中的作用机制

在病理性钙化的形成机制方面，笔者团队也聚焦于异位骨化疾病，率先证实了关节韧带损伤早期凋亡的PROCR+成纤维细胞可大量释放钙化型凋亡囊泡，该囊泡可导致韧带钙化和硬度增加，基质硬度增加可诱导周边巨噬细胞发生M2 型极化，启动免疫—成骨级联，导致关节韧带异位骨化，抑制凋亡囊泡释放或清除巨噬细胞则可显著抑制韧带异位骨化形成。因此，钙化型凋亡囊泡介导的韧带病理性钙化是启动异位骨形成的重要致病因素。

在钙化囊泡的形成机制方面，我们进一步证实质子ATP酶V-ATP6V1A 导致溶酶体酸性功能障碍是钙化囊泡的关键形成机制，溶酶体酸性功能障碍导致自噬流受阻，进而通过释放细胞外囊泡的形式发挥作用。除了以上钙化形成机制之外，我们还发现中枢神经系统对外周，尤其是关节区的钙化同样具有一定的调控作用，即颅脑损伤后脑组织来源的细胞外囊泡( brain-derived extracellular vesicles，BEV) 可以透过血脑屏障进入外周循环，后被关节损伤区域的成纤维细胞摄取，引发成纤维细胞焦亡，导致局部钙磷浓度升高，进而促进关节韧带异位骨化发生，加速疾病进程。

3. 病理性钙化精准防治策略

近年来，病理性钙化的防治策略已从单一靶点干预转向多机制协同调控，形成了以分子机制解析为核心、技术创新为驱动的综合策略。基于现有进展，以下将重点阐述三大核心治疗手段：药物治疗( 靶向信号通路及细胞功能调控) 、基因治疗( 关键基因与表观遗传干预) 及纳米技术( 材料设计与精准递送) ，系统解析其作用机制与研究突破。

3.1 药物治疗

药物治疗是病理性钙化防治的主要手段之一。研究表明，多种药物可以通过调节钙化相关信号通路来抑制钙化过程。例如，苦参黄素通过抑制PI3K/AKT 信号通路和减少活性氧( ROS) 水平，显著抑制了炎症性骨吸收中的破骨细胞生成，进而减轻钙化。此外，笔者团队研究发现去乙酰化酶6抑制剂tubacin 通过介导微管结构恢复自噬体与溶酶体的融合( 自噬通量) 以减轻软骨钙化和退化。

成纤维细胞凋亡抑制剂Z-VAD-FMK、膜联蛋白抑制剂A2( anxA2) LCKLSL 盐酸盐可以有效抑制钙化的凋亡囊泡的释放及其对Ca2+的亲和力进而抑制病理性钙化发生。自噬激活剂EN6 可以恢复溶酶体酸化功能，挽救了受阻的自噬途径，中性鞘磷脂酶( neutral sphingomyelinase，nSMase) 抑制剂GW4869 来阻断细胞外小泡的释放，有效逆转了肌腱异位骨化的进展。

3.2 基因治疗

基因治疗作为一种新兴的治疗手段，近年来在病理性钙化防治中展现出巨大潜力。研究发现，甲基转移酶样蛋白3 介导的m6A 甲基化通过调控肿瘤坏死因子受体相关基因的表达，激活PI3K/AKT /NF-κB 信号通路，从而抑制肺癌细胞的转移和钙化。此外，成纤维细胞生长因子是一种基因编码蛋白，通过抑制PI3K/AKT /NF-κB 通路，可显著减轻哮喘模型中的气道炎症和钙化。这些研究表明，基因治疗可以通过调控关键基因和信号通路，有效抑制病理性钙化的发生和发展。

3.3 纳米技术

纳米技术在病理性钙化防治中的应用也取得了重要进展。金属-多酚网络( metal-polyphenol network，MPN) 作为一种新型无机－有机杂化材料，通过调控巨噬细胞极化和骨细胞分化，显著促进了骨组织再生和钙化抑制。此外，纳米药物递送系统可以精准地将药物输送到钙化部位，提高治疗效果并减少副作用。例如，姜黄素纳米递送系统显著改善了酒精和高脂饮食诱导的脂肪肝病中的钙化现象。这些研究为纳米技术在钙化防治中的应用提供了理论依据。

4. 未来展望

软骨细胞释放携带矿物前体的囊泡，通过一系列尚未被揭示的调控机制实现运输，然后释放到细胞外基质中参与矿化，启动骨关节炎软骨病理性钙化。目前，矿化前体的细胞内来源尚待阐明，其在细胞内形成的调控机制尚未有报道。因此，针对TMJ-OA 病理性钙化的研究，

笔者团队将从以下两方面展开研究：一方面以OA 软骨细胞内质网应激为切入点，探索内质网、线粒体等细胞器间交互作用的分子机制，从而阐明TMJ-OA 软骨病理性钙化的新机制，为其临床治疗提供新靶点。另一方面，聚焦骨关节炎病理进程中软骨细胞线粒体异常沉积的钙磷颗粒，系统探究其生理功能及形成机制，阐明细胞内源性矿化前体的来源，填补病理性矿化在初始阶段的理论空白。

基于这些机制，新型靶向药物和生物材料的开发将成为重点，例如纳米技术实现药物的精准递送，从而有效抑制病理性钙化并促进关节修复。此外，个体化治疗策略将得到更多关注，结合基因组学、表观遗传学和影像学技术，实现对患者的精准分型和治疗方案的优化。与此同时，预防医学也将发挥重要作用，通过早期干预和生活方式管理，减少TMJOA的发生与发展。总之，未来的研究方向将聚焦于机制解析、技术创新和临床转化，为TMJ-OA 的精准防治提供更全面的解决方案。

来源：韩潇潇,覃文聘,焦凯.颞下颌关节骨关节炎病理性钙化机制及精准防治策略[J].口腔医学,2025,45(08):561-566.DOI:10.13591/j.cnki.kqyx.2025.08.001.