作者：梁文荟，陈昱廷，但红霞，四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科

天疱疮是一种自身免疫大疱性疾病，其特点是产生针对桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）的自身抗体，从而导致棘层松解，产生上皮内疱。寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）是其中最常见的亚型，约占所有病例的70%。PV好发于成人，儿童患者较为罕见。儿童PV（pediatric PV，PPV）是指发生于18 岁及以下的PV，根据发生的年龄，可进一步划分为出生时或出生2 周内发病的新生儿型天疱疮（newborn PV，NPV），12 岁以上的青少年型天疱疮（juvenile PV，JPV），12岁以下的童年型天疱疮（childhood PV，CPV）。

与成人PV（adult PV，APV）类似，PPV 病损通常会累及口腔黏膜。在缺乏正确诊断和治疗手段的情况下，其死亡率高达70%～100%。由于PPV的罕见性以及口腔黏膜病损的高发性，口腔医生的正确诊断能避免延误治疗时机。目前尚无PPV管理指南，本文将对PPV的流行病学、病因、临床表现、诊断、治疗、预后特点等方面进行综述，以期为PPV的规范化诊疗提供参考。

1.　流行病学特点

PV 的全球发病率为每年0.098/10 万～5/10万。PPV 较为罕见，难以获得准确的发病率和患病率。文献中报道的PPV 约占所有PV 病例的1.4%～3.7%，其中CPV型较JPV更罕见。笔者总结了1969 至2024 年间Pubmed 及中国知网数据库收录的关于PPV 的中英文文献，共76篇113 例患者，其中包括9 例NPV。NPV 通常是由于母体患有PV，抗体经胎盘转移导致新生儿罹患PV。NPV 具有自限性，出生后数周内可随着来自母体的自身抗体的清除而缓解，无需系统治疗。除去NPV，PPV的发病年龄为1.5～18岁，平均发病年龄为12.4 岁，男女比例为53︰51；发病高峰期为12～18岁，共73例（70.2%），12岁以下患者共31例（29.8%）。

2.　病因

儿童PV 的病因与成人PV 相似，尚未完全阐明，可能与以下因素有关。

2.1　遗传因素

PV 具有一定的遗传基础，呈现地域和种族分布特点，例如在德裔犹太人和地中海地区血统的人群中，PV 的发病率较高。这一现象与多个人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）II 类基因密切相关，特别是HLA-DRB1*04 和HLA-A*10。此外，ST18（suppression of tumorigenicity18）基因编码的促凋亡分子也与PV 显著相关，尤其是在犹太人和埃及人群中。

2.2　环境因素

遗传因素可能决定个体对PV 的易感性，当易感个体暴露于已知的（诱发性PV）或未知的（特发性PV）诱发因子时，可能会导致PV 爆发。许多外源性因素，如药物（青霉胺、青霉素、卡托普利、非甾体类抗炎药等）、疫苗接种、物理因素（烧伤、电离辐射）、病毒或食物都可能诱发PV。大部分病因尚不明确，在笔者总结的104例PPV患儿中，仅有4 例（3.8%）可能为诱发性，其中3 例与病毒感染有关，1 例与使用药物有关，其余病例的病因尚不明确。

3.　临床特点

3.1　病损特点

PPV 的病损表现为皮肤、黏膜松弛性水疱，疱破后遗留鲜红色糜烂面。APV与PPV 的病损特点如下：PPV 的口腔黏膜通常最早受累，累及率高达87.3%，其中颊部（27.9%）、唇部（25.0%）、牙龈（19.2%）、舌部（19.2%）发生率相对较高，此外还包括腭部（15.4%）和口底（2.9%）；其他黏膜累及率达52.9%，其中生殖器（28.8%）和肛周（6.7%）累及率高于APV，而咽喉（16.3%）和鼻腔（5.8%）累及率低于APV，其余可受累黏膜包括结膜（9.6%）和食管（3.8%）；皮肤损害通常在黏膜受累几周或几月后发生，累及率达80.4%，明显高于APV（16%～68.4%），好发于皮脂溢出区如面部（19.2%）、头皮（17.3%）、躯干（51.0%）和机械应力区如四肢（39.4%）。在102 例明确发病部位的PPV 患儿中，20 例（19.6%）仅有黏膜病损，9 例（8.8%）仅有皮肤病损，73 例（71.6%）同时存在皮肤和黏膜病损，与APV无明显差异。

3.2　组织病理学和免疫学病理学特点

在笔者总结的104例PPV患儿中，有98例患儿进行了组织病理学检查，96例（98.0%）可见棘层松解、上皮内疱形成。病损局部的细胞涂片可用于协助诊断，其中可见存在特异性的Tzanck 细胞，仅有15例患儿进行了细胞涂片检查，阳性率100%。PPV 诊断的免疫病理学试验可参考APV，直接免疫荧光（direct immunofluorescence，DIF）是诊断PV最敏感和可靠的方法之一，其阳性预测值接近100%。

文献报道的DIF阳性率为60%～100%。在笔者总结的104 例PPV 患儿中，有93例患儿进行了DIF检查，其中92例（98.9%）显示棘细胞间有IgG和/或C3网状沉积。间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）检查可显示血清中的抗Dsg 抗体在底物上皮细胞间网状沉积，但其滴度并不总是与疾病严重程度相关，不能作为治疗的指导或监测疾病活动性的指标。

既往研究表明，70%～90% 的PV患者的IIF 呈阳性。PPV 患儿IIF 阳性率稍高于APV 患者，有58 例患儿进行了IIF 检查，其中53 例（91.4%）阳性。酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）是诊断PV和病程免疫监测的最佳血清学工具，抗Dsg1和抗Dsg3自身抗体数值与PV 的严重程度相关。在新诊断的PV 患者中，虽然Dsg3 抗体存在于90% 的患者中，但Dsg1抗体水平高于参考值的几率仅为46%～75%（≥20.0 U/mL）。笔者总结的23 例进行了ELISA 检查的患儿中，全部表现为Dsg1和/或Dsg3高于参考值，19例明确了抗体类型，Dsg1抗体高于参考值的几率为73.7%，Dsg3 抗体高于参考值的几率为100%。在特殊情况下无法确定诊断时，需要更复杂的实验室检查（如免疫印迹，免疫沉淀）。此外，HLA 分型有助于在患儿基因型中寻找PV 易感基因。

4.　诊断特点

PPV的诊断流程可参考APV，对于儿童出现口腔黏膜诱因不明的水疱、糜烂/溃疡，排除化学灼伤性口炎、药敏性口炎、急性疱疹性龈口炎等儿童常见口腔黏膜疾病后，应考虑大疱性疾病。组织活检是诊断大疱性疾病的必要检查，PPV患儿血清大疱性疾病特异性抗体的阳性率较高，对于不能配合的低龄儿童，可先行大疱性疾病特异性抗体筛查，必要时可在镇静或全身麻醉下进行组织活检。

5.　治疗特点

5.1　治疗方案

PPV 的治疗指南可参考APV 患者。治疗目标是控制病损，同时尽可能减少治疗的不良反应。制定治疗方案时应综合考虑患儿年龄、体重、疾病严重程度和药物潜在不良反应等因素。病损较为局限的轻度PPV，可先尝试局部涂擦或局部封闭糖皮质激素（glucocorticoid， GC）治疗。若局部治疗有效，通常持续应用至活动性皮损基本愈合，若停药后出现复发，需重新启动治疗。

在笔者总结的104 例PPV 患儿中，有96 例明确了预后情况，有8 例（8.3%）仅采用局部GC 即达到完全缓解，避免了系统使用GC带来的不良反应。对局部治疗反应不佳的轻度和中重度PPV，首选GC 系统治疗。中国PV 诊疗指南中推荐GC（泼尼松）的初始剂量为0.5～1.25 mg/kg/d，通常不超过1.5 mg/kg/d，欧美指南推荐剂量为0.5～1.5 mg/kg/d，根据病情酌情调整激素用量。

在笔者总结的104 例PPV 患儿中，有97 例（93.2%）在治疗时系统使用了GC，其中74 例（75.3%）使用了泼尼松，63 例（85.1%）起始口服泼尼松剂量为0.5～1.5 mg/kg/d，有11 例（14.9%）可能由于就诊时病情较为严重采用2 mg/kg/d的初始剂量。对GC 治疗反应不佳或不良反应严重的患儿，可考虑使用免疫抑制剂、生物制剂以及其他药物辅助治疗。

在笔者总结的104 例PPV 患儿中，除GC 外，使用率较高的药物主要是硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）（24.0%）、氨苯砜（4， 4’-diaminodiphenylsulfone，DDS）（21.7%）和利妥昔单抗（rituximab，RTX）（12.5%）。AZA 是治疗PV 的一线免疫抑制剂，中国成人推荐剂量2～2.5 mg/kg/d（≤150 mg/d）。欧美国家指南推荐剂量为1～3 mg/kg/d（100～200 mg/d）。

笔者总结的25 例使用AZA 治疗的PPV 患儿中，有12例明确了剂量，为0.5～2 mg/kg/d（50～100 mg/d）。DDS 是一类具有抗炎特性的抗菌药物，是治疗线状IgA 病的一线用药，近几年的国内外指南暂未将其作为PV 的一线用药。文献中对于儿童的推荐初始剂量为0.5 mg/kg/d，可逐渐增加至2 mg/kg/d，直至症状缓解。RTX是一种靶向作用于CD20阳性B细胞的单克隆抗体，已被建议作为中重度APV 的一线疗法，也被广泛用于治疗不同的儿童自身免疫性疾病。

RTX 治疗APV 的完全缓解率可达47.0%～89.5%，但仅有少量研究报道了其在PPV 中的应用。目前最广泛使用的两种输注RTX的方案是淋巴瘤方案（4次×375 mg/m2，间隔1 周，连续8 周为一个疗程）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）方案（2 次×1 000 mg，间隔2 周，连续4 周为一个疗程）。中国成人推荐RA 方案或在RA 方案的基础上，将每次剂量降低为500 mg 输注。欧洲皮肤性病学会推荐RA方案，美国皮肤性病学会则推荐淋巴瘤或RA 方案。采用RTX 治疗的患儿中，大部分使用淋巴瘤方案，有文献将淋巴瘤方案中输注间隔时间改为2 w。就疗效和安全性而言，越来越多证据支持RTX 作为难治性及GC不敏感性PPV的替代治疗方案。

5.2　疾病管理

5.2.1　监测与随访　

PPV 患者可采用天疱疮疾病面积和活动指数（PDAI）或天疱疮严重度评分（ABSIS）等特定评分系统来定量评估疾病严重度和治疗前后的变化。治疗开始时建议每2～4周进行一次随访，直至旧病损逐渐愈合，同时无新病损发生。病情基本稳定时建议每4～8周进行一次随访，直至停药。停药后建议每8～16周进行一次随访，直到完全缓解并且血清抗Dsg 抗体恢复正常。

建议在治疗开始时、治疗后3 个月以及根据病情进展每3～6个月监测一次血清自身抗体水平，可选择ELISA（首选）或IIF。停药时机主要基于临床症状以及血清抗体检测水平，对于使用最低维持剂量后达到完全缓解，且抗Dsg抗体阴性的患者，在进行血浆促肾上腺皮质激素检查后可以考虑停止系统性GC治疗。

APV的泼尼松减量方案暂未达成共识，中国与美国指南中推荐的泼尼松维持剂量为≤10 mg/d，欧洲指南中推荐的维持剂量为0.1 mg/kg。有文献建议在PPV治疗中，泼尼松长期维持剂量为5～20 mg/d。笔者总结的104 例PPV 患儿中，有74 例使用泼尼松治疗，维持剂量范围为隔日服药1.5～5.0 mg/d（隔日服药0.075～0.25 mg/kg）。因此，与成年人相比，PPV患者可考虑使用更低剂量维持。

5.2.2　GC不良反应的预防和处理　

PPV患儿长期服用GC，可能会对生理功能和精神心理造成不良影响，更容易出现生长发育、代谢及眼部不良反应，例如生长发育延迟、骨质疏松、代谢性紊乱、肥胖、肾上腺抑制等。在笔者总结的104 例PPV患者中，有23 例（22.1%）提及GC 治疗后出现了严重不良反应。所有出现不良反应的患儿均伴有代谢相关不良反应，其中库欣样面容（73.9%）和体重增加（39.1%）最为常见，此外还包括水肿（4.3%）和高血压（17.4%）。7 例（30.4%）患儿出现了生长与骨骼发育的不良反应，包括生长迟缓（17.4%）、骨质疏松（8.7%）和骨折（4.3%）。其他不良反应还包括口腔白色念珠菌感染（17.4%）、早期白内障（4.3%）及心理健康问题（4.3%）。病情稳定时，尽可能减少口服GC 的剂量和持续时间，预防骨质疏松和生长发育抑制。

目前，尚未有药物被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于临床治疗GC 导致儿童骨生长迟缓。对于需用药来改善生长情况的患儿，可考虑重组人生长激素、重组人胰岛素样生长因子-1 等。在决定是否对儿童骨质疏松进行药物干预时，需要考虑骨质疏松危险因素的可逆性和骨骼剩余的生长潜力，对于外源性因素诱导的骨质疏松，不一定需要药物治疗。研究表明，GC诱导的骨质疏松，在停药后骨量可能会自发恢复。若停药后改善不明显，可考虑药物治疗，但由于证据有限，在儿童中使用缺乏相关指南。

患儿长期使用GC 罹患白内障和青光眼的风险较成年人更高，因此应至少每6个月进行一次临床眼科评估。若出现无法通过药物或手术手段控制的眼压升高，建议降低剂量或停用GC，积极寻找其他替代药物。

5.2.3　其他药物不良反应的预防和处理　

儿童使用免疫抑制剂常见的副作用包括肾毒性、高血压、高血糖、骨病、骨髓抑制、肿瘤和感染等。尽管在笔者总结的41例使用免疫抑制剂治疗的PPV患儿中，未见严重不良反应的发生，但在PPV 治疗中，免疫抑制剂的选择仍需慎重，且必须严格监控其不良反应。除以上常规不良反应，AZA 使用还可能造成缺乏巯基嘌呤甲基转移酶活性的患者出现严重的骨髓抑制，建议使用前进行TPMT 及NUDT15 基因型检测。

RTX 主要不良反应包括：输注反应、过敏反应、感染、乙型肝炎病毒再激活等。建议患者首次输注之后前3 个月至少每月进行1 次实验室检查，后续至少每3个月复查1次。

5.2.4　疫苗接种　

美国传染病学会建议PPV 患儿与健康儿童按照相同的时间表进行常规灭活疫苗接种。尽可能在服用免疫抑制药物前2 周接种疫苗。免疫抑制患者禁用活疫苗（带状疱疹疫苗、活流感疫苗、麻疹腮腺炎-风疹疫苗）。若有特殊需要，建议在开始免疫抑制治疗前4 周接种活疫苗。

6.　预后特点

自GC出现后，天疱疮患者（尤其是PV）死亡率从75% 降低到30%，免疫抑制剂的辅助应用使得疾病本身所致的死亡率进一步下降至5%～30%。常见的死亡原因为皮肤和黏膜剥离导致的体液和蛋白质流失，以及大剂量使用GC 和免疫抑制剂导致的感染等并发症。PV的缓解率与随访时间和治疗方式有较大关系。Cholera等汇总了1 924例初诊年龄4～89岁的PV 患者治疗数据，随访时间从9 个月至22 年。其中，321 例（16.7%）患者完全缓解（停止治疗），894 例（46.5%）患者部分缓解（低剂量维持治疗），485例（25.2%）患者仍在接受治疗，177例（9.2%）患者死亡，47 例（2.4%）患者被归类为无反应并转诊到其他地方治疗。此外，研究显示天疱疮完全缓解率为12%～57.1%，部分缓解率为19.3%～62.3%。

笔者总结的104例PPV 患儿随访时间为1～120 个月，平均38 个月。PPV 患儿的预后优于APV 患者，在88 例明确预后情况的患儿中，有41例（46.6%）在经过治疗后完全缓解（停止治疗），有36 例（40.9%）部分缓解（低剂量维持），有10 例患儿仍在接受治疗（11.4%），仅有1 例（1.1%）患儿使用激素后出现严重的并发症，最终死于肺炎和败血症。PPV 患儿与APV患者死亡率差异的原因可能是由于成人患者需要使用更长时间的GC和免疫抑制剂才能达到减量要求，会导致严重的免疫抑制。同时，成年人往往患有更多的基础疾病，这一定程度上增加了死亡的风险。

来源：梁文荟,陈昱廷,但红霞.儿童寻常型天疱疮的疾病特征和管理[J].口腔疾病防治,2025,33(07):587-596.