冷凝集素病(cold agglutinin disease，CAD)是一种罕见的自身免疫性溶血性贫血，是冷抗体型自身免疫性溶血性贫血(cold autoimmune hemolytic anemia，cAIHA)中的重要类型，临床表现为冷凝集素(cold agglutininn，CA)介导的溶血性贫血及周围循环症状，部分患者会出现手足发绀，甚至血栓。原发性冷凝集素病(CAD)需要与继发性冷凝集素综合征(cold agglutinin syndrome，CAS)相鉴别。

为进一步提高罕见病诊疗规范化水平，保障医疗质量安全，近期，国家卫生健康委办公厅对《第二批罕见病目录》中86个病种分别制定了诊疗指南。小编将CAD诊疗部分整理如下。

诊疗流程

治疗

CAD治疗包括非药物治疗和药物治疗，轻症患者通过保暖、输液加温、防治感染等非药物治疗即可改善，非药物治疗效果不佳、症状性贫血、输血依赖或出现严重影响生活的循环系统症状时可选择药物治疗。药物治疗包括一般治疗、针对B细胞的治疗以及补体抑制剂的治疗。一般治疗包括糖皮质激素、细胞毒药物、脾切除术等，疗效较差。针对产生CA的B细胞的治疗优点是对溶血及循环症状均有效，缺点是起效较慢，对急性溶血控制不佳。补体抑制剂起效快，CAD及CAS均有效，可用于急性溶血，但需长期维持治疗，且无法改善RBC凝集所致的周围循环症状。

1.一线治疗

利妥昔单抗（rituximab）是一种人鼠嵌合型单克隆CD20抗体， 为CAD一线治疗方案。 

（1）利妥昔单抗单药：利妥昔单抗375mg/m²，每周1次，连续4次。有效率50％左右，但CR率较低（3％）。疗效持续时间少于1年。复发后，再次应用多有效。不良反应多轻微。

（2）利妥昔单抗联合苯达莫司汀：利妥昔单抗 375mg/m²，第1天；苯达莫司汀70～90mg/(m2·d)，第1、2天。28d为1个疗程，共4个疗程。有效率为71％，其中CR率为40％。中位起效时间1.9个月。疗效持久，中位随访32个月，复发率仅9％。主要不良反应是粒细胞减少和发热等。 

（3）利妥昔单抗联合氟达拉滨：利妥昔单抗375mg/m²，第1天；氟达拉滨25mg/(m2·d)，第1～5天。四周为1个疗程，共4个疗程。有效率为76％，其中CR率为21％， PR率为55％。中位起效时间4个月，中位疗效持续时间66个月。主要不良反应是骨髓抑制和感染等。

2.二线治疗

如果一线治疗方案是利妥昔单抗单药，无效和复发后，可以选择利妥昔单抗联合苯达莫司汀/氟达拉滨治疗。如果1年后复发，也可选择利妥昔单抗单药治疗。 如果一线治疗方案是利妥昔单抗联合苯达莫司汀/氟达拉滨，无效和短期复发（1年内），可以选择临床试验或者BTK抑制剂如伊布替尼或以下方案。如果2年后复发，也可选择再次应用利妥昔单抗联合苯达莫司汀/氟达拉滨治疗。 

（1）伊布替尼：13例CAD/CAS患者应用伊布替尼（420mg/d）治疗，有效率为100％，其中12例CR，1例PR。HGB中位升高56g/L。全部患者3个月内脱离输血。多数患者1个月内起效，贫血和溶血减轻，雷诺现象缓解。不良反应为轻度皮肤瘀斑、腹泻和皮疹等。

（2）硼替佐米：硼替佐米常用剂量为1.3mg/m²，每周1次，连续4次为一疗程。有效率为31％。主要不良反应包括神经毒性、骨髓抑制、腹泻、便秘等。 

（3）达雷妥尤单抗是针对浆细胞和淋巴浆细胞表面跨膜糖蛋白CD38的单克隆抗体， 已证明对多发性骨髓瘤有效。2020年和2021年各报道了一例达雷妥尤单抗在复发难治的CAD患者中取得良好疗效的病例，在经过8个周期和19个周期达雷妥尤单抗后患者HGB均增长>30g/L，溶血及循环症状消失，脱离输血，其中一例患者观察到CA滴度的下降和骨髓改善，这为达雷妥尤单抗用于CAD患者提供了依据。 

3.补体抑制剂

补体C1抑制剂苏替利单抗（sutimlimab）、C3抑制剂pegcetacoplan和C5抑制剂依库珠单抗（eculizumab）能迅速控制部分CAD/CAS患者溶血发作，改善贫血。 

4.其他药物和治疗方法

静脉免疫球蛋白对部分CAD患者有效。血浆置换对IgM型冷抗体效果较好（37℃时80％ IgM型抗体呈游离状态），但对其他吸附在RBC上温抗体效果不佳，且置换带入大量补体。

并发症监测

1.红细胞成分输血

（1）应尽量避免或减少输血。

（2）输血时机应根据贫血程度、 有无明显症状、发生快慢而定。对于急性溶血性贫血患者，出现严重症状时能排除同种抗体者须立刻输注红细胞。对于慢性贫血患者，HGB在70g/L以上不必输血；HGB在50～70g/L时如无不能耐受的症状可不输血；HGB在50g/L以下时建议输血。

（3）抢救时不强调应用洗涤红细胞。

（4）CAD患者红细胞输注时应注意保温。 

2.清除溶血产物和保护重要脏器功能

碱化利尿、利胆去黄，并注意电解质平衡。 

3.感染的预防和治疗

CAD患者自身免疫紊乱、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗等都会明显增加感染（尤其是致命重度感染）的风险，应注意感染的预防。有条件者可以接种相关疫苗。一旦感染，应积极寻找感染灶和病原体，有针对性的抗感染治疗。 

4.血栓的预防

11％～20％ AIHA患者发生血栓，血栓事件发生率明显高于年龄性别匹配的正常人群，包括肺栓塞、深静脉血栓、脾栓塞、脑卒中和心肌梗死等。血栓的危险因素包括急性溶血发作、卧床、发热、高龄、既往血栓病史、易栓症、创伤或外科手术、呼吸衰竭、心力衰竭、感染等。合并高危因素患者常规应用抗凝治疗预防血栓的发生，常用药物包括低分子肝素或口服抗凝药。

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