作者:邹亘,张信美,浙江大学医学院附属妇产科医院
1 EAP的发生机制
EAP的发生机制复杂且未完全阐明,并且受异位病灶复杂性和病灶位置多样性的影响。越来越多的证据表明,异位病灶所处的局部环境、周围神经和中枢神经系统在疼痛产生和持续中发挥作用。盆腔局部的损伤和病理性改变在疼痛起源和维持中至关重要,例如性激素依赖性病灶导致周期性出血、囊肿破裂内容物流出刺激腹膜以及深部浸润型内异症(DIE)病灶直接压迫或刺激盆腔神经等,可持续发送伤害性刺激至脊髓背根神经元,并激活脊髓小胶质细胞以维持疼痛刺激。另外,异位病灶周围和盆腔微环境中,大量免疫炎症因子等的释放在EAP的发生中也起重要作用,且这些因素可能受雌、
2 EAP的疼痛特点
疼痛是内异症患者最常见的临床表现。在痛经女性中内异症的发病率约为40%~60%,而71%~87%慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain,CPP)女性患有内异症。痛经、性交痛和CPP是EAP最常见的表现形式。典型痛经大多在月经来潮时出现,月经初期疼痛明显随着月经进展逐渐缓解。少数女性可在月经来潮前和月经结束后仍有疼痛。约30%的内异症患者存在深部性交痛,性交痛常由于DIE累及直肠子宫陷凹、子宫骶韧带或者直肠阴道隔等所致。CPP是指疼痛持续时间超过6个月的非周期性疼痛,内异症是引起CPP的常见原因之一。另外,当卵巢子宫内膜异位囊肿破裂或者合并感染时,可引起急性下腹痛,往往合并有恶心、
3 EAP的评价方法
疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉或者情绪情感体验,或与此相似的经历。这是一种主观且复杂的体验,个体对疼痛的理解和认知受多种因素影响,很难准确评价个体的疼痛程度。目前EAP的评价多采用标准化量表,可测量疼痛强度及疼痛对生活质量的影响[6]。临床上最常用的疼痛评估量表为视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)。VAS由一条10cm的直线组成,左端为0表示“完全无痛”,右端为10表示“能够想象到的最剧烈的疼痛”,线上不做标记以免影响测量结果。患者在线上选择最能反应疼痛之处做标记。VAS简单易于掌握,在临床广泛使用,但需要患者有一定的抽象思维能力。数字疼痛分级法(numeric rating scale,NRS)则由0~10共11个数字构成,评价时让患者选择其中1个数字代表疼痛强度,其中0代表“无疼痛”,1~3代表“轻度疼痛”,4~6代表“中度疼痛”,7~10代表“重度疼痛”。此外,还有多维疼痛量表可在测量疼痛强度的同时,测试疼痛对患者心理、情绪和睡眠因素等的影响。常用的多维疼痛量表包括:麦吉尔疼痛问卷(McGill Pain Questionaire,MPQ)、简化 McGill 疼痛问卷(SF-MPQ)、B&B 疼痛评分量表和内异症健康量表 EHP-30(Endometriosis Health Profile-30)等。多维疼痛量表适用于全面了解疼痛给患者带来的影响,但使用繁琐,临床上较少使用。
4 EAP的诊断和鉴别诊断
内异症被认为是造成盆腔疼痛最常见的原因之一,但遗憾的是,疼痛症状通常需要几年的时间才能做出内异症的诊断。这一方面源于内异症的分期和病灶类型与盆腔疼痛的严重程度和部位无显著相关性;另一方面,患者(尤其是青少年患者)对疾病认识不足,EAP常被误认为原发性痛经而忽略诊治。同时,临床医生需时刻谨记疼痛也可能由其他疾病共同造成,甚至其他疾病才是疼痛的主要原因。
4.1 EAP的临床诊断 内异症延迟诊断普遍存在,可导致疾病加重,影响治疗和预后,增加复发风险和降低患者生命质量。因此,《子宫内膜异位症诊治指南(第三版)》提出对内异症做出早期临床诊断非常重要。根据上文描述的EAP疼痛特点,结合典型体征和辅助检查,可以做出内异症临床诊断。
4.1.1 症状 当出现以下1种或多种临床表现时,需要考虑内异症可能:(1)痛经,影响日常活动和生活。(2)慢性盆腔痛。(3)性交痛或性交后疼痛。(4)与经期相关的胃肠道症状,尤其是排便痛。(5)经期泌尿系症状,尤其是
4.1.2 体征
4.1.3 超声检查 经阴道或直肠超声是针对盆腔疼痛的首选影像学方法。2016年国际深部子宫内膜异位症小组(IDEA)制订了一项关于盆腔子宫内膜异位症超声评估的专家共识,提出一种标准化的超声评估方法[7]。在此基础上,2024年超声放射医师协会(SRU)为提高超声诊断子宫内膜异位症的灵敏度,制定了一项超声分级报告系统[8]。超声评估内异症时,主要包括4部分内容:(1)子宫和附件的评估:是否存在
4.1.4 MRI检查 MRI可作为更深入的检查技术以提供更多的信息。对于复杂子宫内膜异位囊肿可以通过MRI进一步评估,以排除恶性肿瘤的存在。MRI还可准确描述DIE的累及范围及其与盆腔结构的关系,特别适用于复杂的病例和进行术前评估。欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)关于盆腔子宫内膜异位症MRI成像的指南和2025年更新的专家共识讨论了MRI检查指征、如何制定最佳的MRI方案、图像解释和标准化MRI报告等[14-15]。检查前的肠道准备、适当的膀胱充盈度、阴道或直肠凝胶的使用可以减少伪影和提高组织间的分辨率,以便获得最佳的MRI图像。腹膜型内异症病灶由于太小,MRI评估价值有限。偶尔由于病灶处出血,可以腹膜表面看到T1WI和脂肪饱和序列(T1WFS)的高信号,或者病灶纤维化后在T1WI和T2WI上呈低信号。MRI检查对卵巢子宫内膜异位囊肿的特异度达到98%,其MRI表现与卵巢病变内陈旧性血液成分有关。通常情况下在T1WI上呈高信号,在T2WI上呈中信号或者低信号,这代表因囊内反复出血所致的高铁含量。对于DIE,MRI上可见到实性结节,由于扩张的异位病灶内的液体影响,DIE可在T2WI上和T1WI上呈高信号。而纤维化的异位病灶则呈低信号,与周围组织边界不清楚。MRI对评估DIE具有独特优势,需要记录病灶的大小、部位、数量,累及膀胱、直肠阴道隔或者直肠的深度,以及与输尿管之间的关系,这对于术前评估至关重要。此外,我们还可以观察到腹壁瘢痕上的内异病灶。
4.1.5 其他辅助检查 当怀疑病灶累及到膀胱和输尿管时,可行泌尿系超声、
4.2 EAP的
4.3 EAP的鉴别诊断 引起下腹部疼痛的疾病种类繁多,周期性疼痛也并非只有内异症引起,需要重视EAP的鉴别诊断,尤其是对于药物治疗反应差的患者。临床医生也需要警惕疼痛可能由多种疾病引起,内异症可能并非是引起疼痛的主要原因。需要与EAP进行鉴别诊断的疾病包括:子宫腺肌病、盆腔淤血综合征、
5 EAP的治疗
5.1 EAP的药物治疗 药物治疗是EAP的首选方案,可用于控制疼痛或降低
5.1.1 非甾体抗炎药(NSAIDs) NSAIDs是广泛应用于痛经和EAP的一线治疗药物,主要通过抑制COX酶抑制前列腺素的合成产生作用。虽然NSAIDs已被证明对治疗原发性痛经有效[16],但一项Cochrane综述分析发现尚无确凿的证据证明NSAIDs能有效缓解EAP,且不同类型的NSAIDs治疗疼痛效果无差异[17]。长期使用NSAIDs会增加胃肠道不良反应,需警惕胃溃疡可能。
5.1.2 孕激素 孕激素是用于治疗EAP的常用一线方案,通过负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)、引起子宫内膜蜕膜样变和内膜萎缩产生作用。常用的孕激素制剂包括
5.1.2.1 地诺孕素 地诺孕素是第四代选择性孕激素,具有19-去
5.1.2.2 地屈孕酮 《子宫内膜异位症诊治指南(第三版)》新增地屈孕酮全周期方案(10~20 mg,月经第5~25天口服)用于治疗内异症,有生育要求的女性也可月经后半周期10 mg,每天2次,连用10 d。低级别证据表明与孕三烯酮相比,地屈孕酮可以缓解痛经,提高
5.1.2.3
5.1.3 复方口服避孕药(COC) COC是常用的治疗EAP的一线药物,通过抑制排卵、负反馈抑制HPO轴形成低
5.1.4 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) GnRH-a是内异症的二线治疗药物,常用于一线药物治疗失败后、术后预防复发以及手术前的预处理。GnRH-a对GnRH受体持续刺激,可导致用药初期的高雌激素状态(点火效应),随后由于促性腺激素分泌受到抑制而导致性腺功能减退,雌激素水平降低,从而减弱异位病灶的活性[32]。一项Cochrane综述纳入41项临床研究,共4935例患者,结果显示GnRH-a可以降低EAP的疼痛强度,GnRH-a在改善疼痛症状方面比未接受治疗或安慰剂更有效[33]。但雌激素缺乏会导致围
5.1.5 其他药物 其他可治疗EAP的药物还包括:芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素拮抗剂、阿片类药物和中药等。促性腺激素释放激素拮抗剂目前国内已处于临床试验阶段,预计近期可临床使用。
5.2 EAP的手术治疗 EAP首选药物治疗,但出现以下情况时建议手术治疗:(1)合并不孕。(2)附件区包块性质不明,不能除外恶性肿瘤时。(3)引起梗阻(泌尿系梗阻或者肠道梗阻)。(4)药物治疗后疼痛缓解欠佳。手术治疗的目的是切除病灶、缓解疼痛和促进生育。临床常用的手术方式有病灶切除术、去神经手术和卵巢去势手术。手术途径首选腹腔镜手术,近年来机器人辅助手术文献报道增多。
5.2.1 病灶切除术 病灶切除术即保守性手术是指保留卵巢和子宫,尽可能切除异位病灶,适用于年轻、有生育要求的患者,是EAP首选的手术方式。手术需分离粘连,恢复盆腔结构。对于腹膜型病灶,目前主张切除病灶,而不主张应用电凝或激光等物理方法破坏病灶,除非这些病灶部位特殊不适合切除。对于卵巢子宫内膜异位囊肿,随机对照研究的数据表明囊肿剔除术优于消融性手术,因囊肿剔除术后囊肿复发风险和疼痛复发风险更低,且妊娠率更高[35]。但囊肿剔除术会降低卵巢储备功能,术后抗米勒管激素(AMH)水平的降低证实了这一观点[36]。根据8项研究的Meta分析表明,术后AMH水平平均降低了38%,双侧囊肿术后AMH水平比单侧囊肿术后AMH水平有更明显的下降趋势[37]。因此,对于术前卵巢功能下降且未生育的女性,特别是复发性内异症患者,需谨慎选择囊肿剔除术,消融性手术可作为替代治疗的方法。对于DIE,由于病灶类型广泛且多变,可能涉及盆腔韧带、阴道壁、直肠阴道隔、肠道、输尿管和膀胱等,手术难度高、风险大,术前需要详细评估病灶可能累及的部位,寻求多学科合作,评价手术的利弊及术后药物使用问题。手术应尽可能切净DIE病灶,完全切除DIE病灶后,患者5年的疼痛缓解可达60%~90%,但其症状复发率也可高达30%。欧洲妇科内镜学会(ESGE)、欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)和世界子宫内膜异位症学会(WES)工作组对于手术治疗子宫内膜异位囊肿和DIE做了详细的描述[38-39]。
5.2.2 去神经手术 EAP是一种神经病理性疼痛,离断疼痛传导通路上的传出神经纤维可治疗EAP。比较成熟的手术方式包括子宫骶神经切除术和骶前神经切除术。对于中线盆腔疼痛、痛经以及深部性交痛的患者,腹腔镜下子宫骶神经切除术有望使60%~70%患者的疼痛症状得到缓解。手术需要游离整根子宫骶韧带,在子宫骶韧带和子宫的连接处至少切除2cm长的子宫骶韧带,同时做圆韧带缩短术。切除不够或者不彻底,这种手术方式不会获得有效的疗效。但一项随机对照试验比较了保守腹腔镜手术治疗内异症与保守手术结合腹腔镜子宫骶神经切除术的结果,发现两组患者术后1年和3年痛经复发的比例没有差异[40]。故目前认为手术应以去除病灶为主,子宫骶神经切除术的价值有限。骶前神经切除术可以缓解中线疼痛,但手术容易导致邻近静脉丛的大出血以及术后
5.2.3 卵巢去势手术 对于年龄较大、复发后重复性手术难以再切除病灶、顽固性的严重疼痛、药物治疗无效的患者,且已无生育要求,可行双侧附件切除术。理论上讲,切除子宫后可阻断经血逆流从而减少内异症的复发,但对于EAP的止痛治疗单纯子宫切除对于疼痛的治疗影响不大,除非该患者合并有其他妇科情况比如子宫腺肌病,子宫切除术应该在保证双侧附件切除的情况下进行。双侧附件切除后EAP一般均能得到缓解,如术后疼痛仍未有效缓解,需考虑双侧卵巢未彻底切除、或残留内异病灶、或非内异症引起疼痛可能。行双侧附件切除术,需权衡术后绝经的结果,尤其是对于年轻女性。术后使用激素替代治疗存在内异症复发和疼痛复发的风险,需谨慎使用[42]。
5.2.4 盆腔外内异病灶的手术治疗 腹壁切口和会阴切口内异症是常见的盆腔外引起周期性疼痛和结节的子宫内膜异位症类型。手术切除是最主要的治疗方法,应彻底切净病灶和病灶周围陈旧的瘢痕。对于病灶大,预计切除后修补困难的患者,术前可短暂的药物预处理缩小病灶以利于手术修补。
5.3 保守性手术后的药物治疗 由于保守性手术后存在较高的复发率,术后建议药物维持治疗。多项研究调查了术后药物治疗的价值。一项前瞻性研究发现,与安慰剂相比,腹腔镜手术后使用GnRH-a治疗6个月,盆腔疼痛的改善更大,且需要再次治疗的间隔更长[43]。在另一项涉及269例接受腹腔镜保守手术患者的研究中,接受GnRH-a治疗6个月相对于无药物治疗,术后GnRH-a治疗显著延迟了症状复发的时间[44]。一项随机试验对术后应用6个月GnRH-a与COC的疗效进行了比较,发现1年后疼痛缓解和症状复发情况相当[45]。
5.4 EAP的其他治疗
5.4.1 运动疗法 运动通常会对生活质量产生积极影响,建议从低强度开始,循序渐进,避免过度运动加重盆腔疼痛。可以采取有氧运动、散步、慢跑、游泳和瑜伽等。
5.4.2 物理治疗 舒缓肌筋膜疼痛的扳机点和电刺激疗法可缓解慢性盆腔疼痛和深部性交痛,改善患者生活质量。
5.4.3 心理干预 心理干预可以有效缓解内异症疼痛患者紧张、焦虑、抑郁的情绪,可能对疼痛的缓解及生活质量产生明显的影响[46]。有多种心理干预措施用于疼痛的识别、评估和治疗,其中研究最多的干预治疗是
5.4.4 针灸疗法 针灸可用于各种慢性疼痛,耳针和体针已被用于治疗EAP。一篇Cochrane综述指出,与中药相比,针灸缓解疼痛更有效[47]。
6 EAP的管理模式
EAP的管理关键是以患者为中心,以病因为导向,对患者进行全面综合的评估后明确疼痛触发的主要特点。临床实践中通常需要药物治疗、手术治疗和心理干预等多种模式的联合,其疼痛的治疗需要一个长期、综合、个体化的计划,尽最大可能延长药物治疗的时间,避免重复手术,同时需要关注患者术后治疗的个体化需求。这些治疗往往不是治愈性的,其目标是改善患者相关症状和功能,患者参与决策和治疗可提高对自己病情的理解和治疗的依从性。相信随着科学的发展,EAP的机制将会被阐明,EAP 的治疗将会简单明朗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 邹亘:查阅文献、撰写初稿、修订稿件;张信美:对文章进行审校与修订
参考文献略
来源:邹亘,张信美.子宫内膜异位症相关疼痛的诊治及管理[J].中国实用妇科与产科杂志,2025,41(8):778-784.
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