唑来膦酸在肺癌骨转移治疗中的关键问题：临床实践精要解析_

唑来膦酸在肺癌骨转移治疗中的关键问题：临床实践精要解析

2025-09-10

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作者：李勇
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引言

骨转移是晚期肺癌常见并发症，约40%患者深受其害，常导致剧烈骨痛、病理性骨折、脊髓压迫与高钙血症等骨相关事件（skeletal related events，SREs），严重影响生存质量与生存预后^[1]。

推荐骨改良药物（bone-modifying agents，BMAs）包括双膦酸盐（bisphosphonates，BP）等用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，双膦酸盐可以预防和延缓SREs的发生。所以双膦酸盐是目前预防恶性 SRE 的标准治疗^[2]，癌症骨转移还可视病情采用手术及放疗等局部治疗措施^[3]。

作为第三代双膦酸盐，唑来膦酸通过抑制破骨细胞活性而减少骨质吸收和增加矿化，成为防治SREs的重要武器。

本文以问答形式，结合最新循证证据，深入解析唑来膦酸的临床应用要点。

Q1：唑来膦酸在肺癌患者中的核心适应症是什么？

999/xhtml"},"node",{"tagName":"span","attributes":{"mpa-font-style":"mfc8bafx1xm2","style":"font-size: 15px;"},"namespaceURI":"http://www.w3.org/1999/xhtml"}]">预防和治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件（SREs）。

这是其最核心且证据最充分的适应症。大量高质量研究证实，对于确诊骨转移（尤其是溶骨性转移）的肺癌患者，定期输注唑来膦酸可显著：

➤降低SREs（病理性骨折、脊髓压迫、需放疗或手术的骨痛、高钙血症）的发生率。

➤延缓首次SRE发生的时间。

➤减轻骨转移相关的疼痛。

>>>>证据来源

➤NCCN肺癌指南^[4][5]、ASCO 2025^[6]：明确指出双膦酸盐（包括唑来膦酸）或地舒单抗是治疗实体瘤（含肺癌）骨转移、预防SREs的标准治疗。

➤中国肺癌诊治指南 2024^[7]：骨转移者接受放疗联合双膦酸盐（包括唑来膦酸）或地舒单抗治疗（2A类推荐证据）。

➤中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）^[3]：对确诊肺癌骨转移患者，如无禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗（1A），但不推荐常规使用骨改良药物作为预防性治疗（2B）。

Q2：何时启动唑来膦酸？

确诊肺癌骨转移后应尽早开始（无需等到SRE发生）。

早期干预是最大化获益的关键：

➤确诊骨转移即启动：影像学（如ECT骨扫描、CT、MRI、PET/CT）确诊存在骨转移灶，且预期寿命及全身状况允许接受治疗时，即应考虑开始唑来膦酸治疗。

➤预防性价值：研究证实，在出现严重骨并发症（如骨折、脊髓压迫）前开始使用，预防效果更佳，等SRE发生后再用药则会错失最佳干预窗口。

>>>>证据来源

➤NCCN肺癌指南：诊断骨转移后（无论有无症状）即启动BMAs（包括唑来膦酸等）治疗，以降低SREs风险。

➤ASCO 2025：推荐诊断骨转移后启动BMAs（包括唑来膦酸等）治疗，以降低SREs风险（强推荐，高质量证据）。

➤肺癌骨转移诊疗专家共识（2024版）：对确诊肺癌骨转移患者，如无禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗(1A)，推荐双膦酸盐或 RANKL抑制剂降低肺癌骨转移患者的SREs 风险(1A)。

Q3：哪些肺癌患者绝对或相对禁止使用唑来膦酸？

存在以下情况需严格评估或禁用：

>>>>绝对禁忌症：

➤严重肾功能不全：肌酐清除率（CrCl）<30 mL/min。严重肾功能不全是主要禁忌。

➤已知对唑来膦酸、其他双膦酸盐或制剂中任何成分严重过敏者。（虽罕见，但需警惕）

➤妊娠期、哺乳期妇女。

➤严重低钙血症（需纠正后方可使用）。

>>>>相对禁忌症（需谨慎评估风险获益，必要时调整剂量或加强监测）：

➤中度肾功能不全： CrCl 30~ 60 mL/min，需减量、延长输注时间、加强监测。

➤活动性颌骨疾病（如骨髓炎、骨炎、严重牙周病）、近期或计划进行侵入性牙科手术：显著增加颌骨坏死（ONJ）风险。

➤既往有颌骨坏死病史。

➤同时接受大剂量糖皮质激素治疗、抗血管生成药物：可能增加ONJ风险。

➤低钙血症（需纠正后使用）。

➤严重脱水：增加肾损伤风险，需充分水化后再给药。

Q4：注意事项与不良反应有哪些，如何防治？

安全使用唑来膦酸，以下要点至关重要：

>>>>肾功能监测（重中之重！）：

➤给药前必查：每次输注前必须检测血清肌酐（SCr），计算CrCl（推荐Cockcroft-Gault公式）。

➤剂量调整：根据基线CrCl调整剂量（表1）。

表1 肾功能不全患者唑来膦酸的剂量调整方案^[8]

➤输注时间：标准剂量（4mg）输注时间不少于15分钟。对于肾功能不全者，延长输注时间（如>30分钟）可降低肾毒性风险。

➤水化：给药前确保患者充分水化（表2），避免同时使用肾毒性药物。

表2 水化关键要点^[3.9.10]
注：强调个体化水化，对心衰或肾功能不全者需调整补液量，避免容量负荷过重。

➤给药后监测：如给药后出现肾功能不全，暂停用药直至SCr恢复至基线值±10%以内，才可考虑重新用药。

>>>>颌骨坏死（ONJ）：

➤口腔健康评估：开始治疗前进行全面的口腔检查（最好由牙科医生进行），处理活动性口腔感染、拔除预后不良的牙齿。

➤良好口腔卫生：治疗期间和之后维持严格的口腔卫生。

➤避免侵入性操作：治疗期间尽量避免侵入性牙科手术（如拔牙、种植牙）。如必须进行，需与肿瘤科、牙科医生等多学科充分沟通，权衡风险，并考虑暂停唑来膦酸（术前停多久尚无定论，需个体化评估）。

➤早期识别：教育患者识别ONJ症状（颌骨疼痛、肿胀、麻木、牙齿松动、牙龈溃疡不愈、骨外露）。

➤处理：一旦怀疑ONJ，是否必须停药目前尚无定论，应权衡肿瘤治疗需要，应立即转诊口腔颌面外科专家处理。AAOMS分期有助于指导治疗^[11]。

>>>>低钙血症的预防：

➤基线评估：给药前纠正已存在的低钙血症。

➤预防：除非有高钙血症等禁忌证，所有患者均应常规补充钙剂（每日500-1000mg）和维生素D（每日400-800 IU）^[3.8]，这是预防低钙血症的关键。

➤监测血钙：定期监测血清钙水平（尤其治疗初期和存在风险因素者）。

➤处理：轻度无症状者，增加口服补充。中重度或症状性低钙血症（手足搐搦、心律失常等），需静脉补充钙剂（如葡萄糖酸钙），并监测心电图。

>>>>急性期反应（APR）：

➤常见表现：首次输注后1-3天内可能出现流感样症状（发热、肌痛、骨痛、疲乏、寒战）。通常在后续输注时减轻或消失。

➤处理：多为自限性（24-48小时）。可对症使用解热镇痛药（如对乙酰氨基酚、布洛芬）。

➤患者教育：提前告知可能性，避免恐慌。

>>>>眼科评估：

➤罕见报道可引起眼炎（如葡萄膜炎、巩膜炎）。如出现眼痛、红眼、视力改变，及时眼科就诊。

Q5：4mg vs. 5mg，哪个剂量更合适？

➤唑来膦酸制剂有4mg与5mg两种规格，5mg规格制剂说明书适应症主要是骨质疏松，并无实体肿瘤骨转移的适应症，如使用5mg则属于超说明书用药；

➤5mg剂量未增加骨转移患者的额外获益，反而增加肾功能不全等不良反应风险，所以国内外指南一致推荐4mg剂量。

Q6：推荐疗程和停药指征是什么？

尚无绝对统一的疗程，需个体化评估：

>>>>标准方案：

推荐剂量为4mg（按肾功能调整后），静脉输注（≥15分钟），每3-4周一次。

>>>>持续用药时间：

目前指南普遍支持持续使用至患者不能耐受或一般状态显著下降不再适合治疗。长期使用（>2年）的安全性数据有限，需更密切监测ONJ、肾功能等风险。

>>>>停药/减频考虑因素：

➤出现不可耐受的毒性：如严重肾功能恶化（无法通过调整剂量/延长输注缓解）、确诊ONJ、严重低钙血症无法纠正、严重过敏反应。

➤患者意愿及一般状况显著恶化。

➤长期使用后的再评估：对于接受治疗>2年且SRE风险较低（如骨转移稳定、无新发骨痛）的患者，ASCO指南建议临床医生可考虑暂停双膦酸盐，待出现新的SRE时再恢复。

➤肿瘤治疗有效且骨转移灶稳定/好转：并非直接停药指征，但可纳入综合评估。需注意即使系统治疗有效，骨转移灶仍可能持续存在活性破骨细胞，停药后SRE风险可能回升。

>>>>停药指征：

出现严重不良反应或经评估认为继续用药无法获益^[3]，停药后仍需密切随访。

Q7：特殊人群（如肾功能不全、老年人）如何使用唑来膦酸？

>>>>肾功能不全患者：

➤核心原则：严格依据CrCl调整剂量和输注时间（参考表1）。

➤加强监测：每次给药前后必须监测SCr。给药后7-14天复查SCr。密切监测电解质（钙、磷、镁）。

➤充分水化：水化尤为重要，但需注意液体负荷，避免加重心肾功能不全（参考表2）。

➤避免肾毒性药物联用。

>>>>老年患者：

➤老年人常伴肾功能生理性减退，必须计算CrCl（而非仅看SCr）以指导剂量调整。

➤合并症多，药物相互作用风险增加。

➤更易发生低钙血症，钙剂和维生素D补充尤为重要。

➤口腔健康状况可能较差，ONJ风险相对增高，需加强口腔评估和护理。

➤对急性期反应（APR）的耐受可能较差，提前告知并做好对症支持准备。

结语

1.唑来膦酸是肺癌骨转移综合管理中防治SREs的基石药物；

2.其临床应用需严格把握适应症（确诊骨转移即启动），警惕禁忌症（尤其严重肾损），并高度重视关键注意事项——肾功能监测与剂量调整、口腔健康维护与ONJ预防、钙与维生素D的足量补充；

3.规范的用药管理（剂量、输注时间、水化）、不良反应的及时识别与处理，以及基于个体风险获益的疗程决策，是确保患者安全有效获益的核心；

4.临床实践中应遵循最新指南共识，加强多学科协作（呼吸科、肿瘤科、肾内科、口腔科等），为肺癌骨转移患者提供最优的骨健康保护。

参考文献：

1.Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243s–9s. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0931.

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3. 支修益,王洁,刘伦旭,等.中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024版）[J].中国胸心血管外科临床杂志.2024,31(5).DOI:10.7507/1007-4848.202402042 .

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7. 中华医学会肿瘤学分会; 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）. Chinese Medical Association guideline for clinical diagnosis and treatment of lung cancer (2024 edition) 2024;104:3175–213. doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20240511-01092.

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11. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg 2022;80:920–43. doi: 10.1016/j.joms.2022.02.008.

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