尽管cBTKi在B细胞恶性肿瘤中表现出良好的疗效和安全性，但在接受这些药物治疗的患者中，仍有部分患者出现疾病复发或耐药²。针对cBTKi耐药机制的研究发现，BTK中的氨基酸取代（其中Cys-481突变发生频率较高），可在B细胞恶性肿瘤中导致对cBTKi耐药²，进而引发cBTKi的治疗效果下降。因此，亟需开发新型药物突破这一耐药瓶颈。

匹妥布替尼是一种非共价（可逆）BTKi，与BTK的ATP结合区域有广泛的相互作用（图1），不依赖Cys-481即可发挥BTK抑制作用³。因此，匹妥布替尼与野生型BTK和携带Cys-481突变的BTK均可结合⁴，从而抑制BTK激酶活性。而且，匹妥布替尼具有高选择性，对BTK的半抑制浓度（IC50）为0.66nM，比98%的其他激酶高300倍，这可能与匹妥布替尼与BTK的大量相互作用相关^3,5。最后，匹妥布替尼的半衰期约为19个小时，从而支持每日一次给药，可在整个用药周期维持血浆暴露量超过抑制96%靶点所需要的药物浓度（IC96），持久抑制BTK靶点⁴。以上诸多机制上的独特优势，为匹妥布替尼在B细胞恶性肿瘤中良好疗效和安全性奠定了坚实的基础。

图1 匹妥布替尼的非共价结合

BRUIN是一项全球、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估匹妥布替尼在CLL和MCL等血液系统恶性肿瘤的安全性和有效性。结果显示，在cBTKi经治CLL患者中，匹妥布替尼的总缓解率（ORR）为81.6%，中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，中位随访29.3个月，中位总生存期（OS）尚未达到，治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的患者仅占2.5%⁶。而在cBTKi经治MCL患者⁷中，匹妥布替尼的ORR为56.7%，中位持续缓解时间（DOR）为17.6个月，中位PFS为7.4个月，中位OS为23.5个月，仅3%的患者因TRAE停药。此外，JZNJ研究评估了匹妥布替尼在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性，结果显示，研究数据与全球人群中观察到的结果一致，表明匹妥布替尼有望成为中国患者有前景的治疗选择¹。

值得注意的是，匹妥布替尼在华氏巨球蛋白血症（WM）⁸、Richter转化⁹以及边缘区淋巴瘤（MZL）¹⁰患者中也可获得较高的缓解率，且安全性良好。以上数据表明，匹妥布替尼治疗B细胞恶性肿瘤患者可获得持续高效缓解和长期生存，且因TRAE导致的停药比例低，为患者提供了一种高效且耐受性良好的全新治疗选择。

金洁教授

权威医学指南作为医疗实践的重要参考，基于大量临床研究数据、专家经验与共识构建而成，以客观的标准和依据，为医生应对复杂疾病诊疗决策提供科学、可靠的方向，助力患者获得契合病情的治疗方案。

鉴于以上突出的疗效和安全性数据，国内外权威指南推荐匹妥布替尼用于多种B细胞恶性肿瘤的治疗。2025年第3版美国国家综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL指南¹¹优先推荐匹妥布替尼用于既往对cBTKi耐药或不耐受的CLL/SLL患者，无论是否伴有17p缺失/TP53突变（图2）。2025年第2版NCCN B细胞淋巴瘤指南¹²也推荐匹妥布替尼用于cBTKi治疗后发生疾病进展的MCL患者（图3）。此外，NCCN指南也推荐匹妥布替尼用于WM¹³、Richter转化¹¹以及MZL¹²患者的治疗（图4）。综上所述，NCCN指南推荐匹妥布替尼用于5种B细胞恶性肿瘤亚型的治疗，证明了NCCN指南对匹妥布替尼在B细胞恶性肿瘤中的疗效和安全性的高度认可。 

图2 NCCN指南对CLL/SLL患者的推荐内容 

图3 NCCN指南对MCL患者的推荐内容

此外，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南于近日重磅更新，匹妥布替尼被推荐用于R/R CLL患者的治疗，无论是否伴有17p缺失/TP53突变（Ⅰ级推荐，2B类）¹⁴（图5）。此外，CSCO指南同样推荐匹妥布替尼用于R/R MCL患者的挽救治疗（Ⅱ级推荐，2B类）¹⁴（图6）。

图5 CSCO指南对CLL患者的推荐内容

图6 CSCO指南对MCL患者的推荐内容

以上信息表明，匹妥布替尼受到了国内外权威指南的青睐，为临床医生使用匹妥布替尼提供了充足的循证医学证据，有利于该药在临床实践中更广泛地应用，让更多的患者获益。

朱军教授

cBTKis显著改善了B细胞恶性肿瘤患者的预后，但它们均存在对Cys-481突变耐药、脱靶副作用和半衰期短等局限性¹⁵，亟需新型药物突破这些瓶颈，为患者带来更安全、有效的治疗选择。而全新非共价BTKi匹妥布替尼的出现，为cBTKi治疗后失败的患者带来了希望。

匹妥布替尼为全球首个且目前唯一获批的非共价BTKi，对BTK具有高度选择性，可与BTK蛋白可逆结合，持续、高水平抑制BTK靶点，且不受Cys-481突变的影响^3-5，为患者提供了一个全新且颇具潜力的治疗选择。基于以上创新机制，匹妥布替尼在CLL、MCL等B细胞恶性肿瘤中展现出良好的疗效和安全性，其在cBTKi经治CLL患者中的中位OS尚未达到（中位随访29.3个月)，在cBTKi经治MCL患者中的中位OS近2年^6-7，且因TRAE导致的停药比例低，为这些患者带来了长期生存希望。

基于在各项临床试验中展现出的良好疗效和安全性结果，匹妥布替尼已获得最新国内外权威指南的一致推荐，且均为高级别，再次证明该药已得到广泛认可，为其在临床实践中的进一步推广与应用筑牢了根基。随着匹妥布替尼在临床实践中的应用愈发广泛，将有更多患者从中获益。作为JZNJ研究的主要研究者，我也期待匹妥布替尼能在B细胞恶性肿瘤领域持续探索、拓展研究边界，从而逐步攻克更多治疗难题，也希望未来匹妥布替尼获批更多适应症，造福更多中国患者。